Псориатический артрит генная инженерия

Что такое современная биологическая терапия псориаза?

Наша иммунная система защищает организм от инфекций и раковых клеток, уничтожая все чужеродные элементы. Но иногда на фоне генетических факторов, под воздействием стресса, инфекции или травмы происходит сбой. В результате отдельные компоненты иммунной системы не могут остановиться и сохраняют активность, даже когда организму ничего не угрожает. Так развивается хроническое воспаление. В случае с псориазом это воспаление протекает в коже, суставах, кровеносных сосудах и других органах и системах.

Самый распространенный симптом псориаза — образование воспаленных, шелушащихся очагов на коже. Они формируются из огромного количества клеток эпидермиса — кератиноцитов. Из-за воспаления кератиноциты начинают делиться и расти в 25 раз быстрее, чем обычно. Старые клетки не успевают отшелушиваться и наслаиваются друг на друга, образуя псориатические бляшки.

Роль цитокинов в развитии псориаза

Ведущую роль в развитии псориаза играют клетки иммунной системы — дендритные клетки, клетки-киллеры, различные виды Т-лимфоцитов. Они вырабатывают небольшие молекулы — провоспалительные цитокины. Именно цитокины выступают в качестве основных стимуляторов воспаления, воздействуя на близлежащие клетки и распространяясь через кровеносные и лимфатические сосуды по всему организму. Цитокинами, которые участвуют в развитии псориаза, являются фактор некроза опухоли (ФНО), интерлейкины (ИЛ)-1, 6, 12, 17, 23, интерфероны.

Название «провоспалительные цитокины» указывает на характер действия этих молекул: они заставляют клетки иммунной системы расти, делиться, переходить в активное состояние, скапливаться в месте воспаления, а также вырабатывать новые провоспалительные цитокины. Тем не менее, чтобы остановить действие цитокинов, в норме иммунная система вырабатывает регуляторные Т-клетки. Однако у людей с псориазом регуляторных клеток образуется крайне мало, поэтому ничто не мешает воспалению развиваться и захватывать все новые и новые области кожи, вызывать более тяжелые изменения и поражать другие органы и системы.

Долгое время считалось, что основными иммунными клетками, участвующими в развитии псориаза, являются Т-клетки-хелперы 1-го типа. Эти клетки синтезируют такой мощный цитокин, как ФНО. Однако относительно недавно была доказана ведущая роль Т-лимфоцитов 17-го типа в развитии псориаза. Под воздействием  ИЛ-23 они вырабатывают ключевой для псориаза провоспалительный цитокин — интерлейкин-17 (ИЛ-17).

ИЛ-17 передает сигнал различным типам клеток. Одни начинают активно делиться и расти, как кератиноциты. Другие клетки кожи, суставов, соединительной ткани  воспаляются. Так, например, под влиянием ИЛ-17 в суставах развивается хроническое воспаление. Костная ткань разрушается и/или даже формируются костные разрастания — остеофиты. А в стенках кровеносных сосудов ИЛ-17 участвует в формировании атеросклеротических изменений.

Системная терапия для лечения псориаза

Поскольку псориаз развивается по вине гиперактивной иммунной системы, которая поражает различные органы и системы, для лечения среднетяжелых и тяжелых форм псориаза применяют системную терапию. Как правило, применяется 2 вида системной терапии:

1. Системные иммуносупрессоры, направленные на подавление иммунной системы в целом, — антагонисты фолиевой кислоты, аналоги ретиноевой кислоты или иммунодепрессанты, избирательно действующие на Т-лимфоциты.
2. Генно-инженерные биологические препараты (ГИБП), блокирующие отдельные активные элементы иммунитета, — ФНО, ИЛ 12/23, ИЛ-17.

Основное отличие ГИБП от системных иммуносупрессоров в том, что биологическая терапия действует прицельно и узконаправленно на определенный цитокин воспаления, важный в развитии псориаза. Тогда как системные иммуносупрессоры разрушают иммунные клетки неразборчиво, а значит, и всю защитную систему организма.

Генно-инженерные биологические препараты состоят из антител — специфических белков, которые, словно антенны, прикрепляются к чужеродным структурам: клеткам, вирусам, бактериям. Антитела избирательны: реагируют лишь на одну определенную мишень. Например, ГИБП, применяемые для лечения псориаза, воздействуют только один конкретный свободный цитокин (ФНО, ИЛ-17 и др.). Антитела очень прочно связываются со своей мишенью и блокируют ее активность, чем могут уменьшить проявления заболевания.

ГИБП содержат большие молекулы, поэтому их невозможно получить синтетическим путем. Такие молекулы вырабатывают с помощью специально созданных и модифицированных живых клеток, которые умеют вырабатывать нужные антитела против определенных мишеней.

Благодаря высокой избирательности ГИБП и способности к формированию прочной связи с вредоносными агентами, выраженный терапевтический эффект развивается быстро. Так, клинические исследования показали, что при применении блокаторов ИЛ-17 уже через 12 недель терапии у 70-80% пациентов на 75% снижается тяжесть и распространенность псориатических поражений. У трети пациентов кожа полностью очищается. Такой эффект сохраняется при регулярном приеме лечения согласно зарегистрированным показаниям. Подобные результаты считались практически недостижимыми до появления современных биологических препаратов.

При блокировке ИЛ-17 очень быстро формируется выраженный эффект. Ослабевают все проявления псориаза, при этом клетки иммунной системы остаются неповрежденными и продолжают выполнять большинство своих защитных функций.

Согласно действующим в Российской Федерации клиническим рекомендациям, ГИБП применяются:

• при среднетяжелом и тяжелом бляшечном псориазе;
• в случаях, если системные иммуносупрессоры или фототерапия оказываются недостаточно эффективными либо у пациента развивается непереносимость или имеются противопоказания к их применению.

В мировой практике биологические препараты могут быть назначены также в качестве первого препарата:

• при локализации псориатических бляшек в проблемных зонах (лицо, ладони и подошвы, область гениталий, волосистая часть головы);
• при тяжелых поражениях ногтей, развитии псориатического артрита.

В России в рамках медицинских научных конференций и в специализированных изданиях также широко обсуждается необходимость более широкого применения биологических препаратов при псориазе.

Виды ГИБП для лечения псориаза

Согласно зарегистрированным показателям, для терапии псориаза применяются биологические препараты, блокирующие 3 группы цитокинов:

• ингибиторы интерлейкина-17 (ИЛ-17): секукинумаб, иксекизумаб, нетакимаб;
• ингибиторы фактора некроза опухоли (ФНО): инфликсимаб, адалимумаб, этанерцепт;
• ингибиторы интерлейкина-12/23 (ИЛ-12/23): устекинумаб.

Ингибитор интерлейкина-17

Ингибитор ИЛ-17 воздействует на основной цитокин, вызывающий воспаление при псориазе, — ИЛ-17. Благодаря блокировке ИЛ-17, ингибиторы ИЛ-17 формируют устойчивый терапевтический ответ. При этом блокада ИЛ-17, помимо наиболее выраженного эффекта, не несет в себе тех рисков, которые появляются при блокаде ФНО или ИЛ-12/23. Наиболее частыми для ИЛ-17 являются инфекции дыхательных путей и нейтропения, но риска развития новообразований, туберкулеза, лимфом, хронической сердечной недостаточности при применении ингибиторов ИЛ-17 не выявлено.

Ингибиторы фактора некроза опухоли

Первыми для лечения пациентов с псориазом стали использоваться ингибиторы ФНО.

Фактор некроза опухоли — очень мощный провоспалительный цитокин, обеспечивающий противоинфекционный и противоопухолевый иммунитет. Доказано, что ФНО участвует в развитии многих аутоиммунных заболеваний, включая иммуновоспалительные. В развитии псориаза ФНО играет несколько опосредованную роль: он активизирует иммунные клетки, но не оказывает прямого влияния на кератиноциты.

Для препаратов этого класса впервые было отмечено такое явление, как ускользание эффекта. То есть эффективность терапии снижалась спустя некоторое время (1-2 года). Блокада ФНО при помощи биологической терапии широко применяется при псориазе и дает терапевтический эффект. Однако ингибиторы ФНО могут вызвать повышенную восприимчивость организма к инфекционным заболеваниям, включая туберкулез, а также увеличение риска развития ряда онкологических заболеваний — новообразований и лимфом.

Ингибитор интерлейкина-12/23

Ингибитор ИЛ-12/23 — устекинумаб — возник благодаря последующим исследованиям механизма развития псориаза. Ученые обнаружили, что регуляторные цитокины, к которым и относят ИЛ-12 и ИЛ-23, не влияют непосредственно на кератиноциты и другие клетки кожи, однако активируют Т-клетки 1-го или 17-го типов. Эти клетки, синтезируя ряд провоспалительных цитокинов, вызывают выраженный воспалительный процесс в коже. Блокада ИЛ-12 и ИЛ-23 также широко применяется в терапии псориаза. Однако терапевтический эффект может развиваться чуть дольше, чем при применении других биологических препаратов. Между тем ингибиторы интерлейкина-12/23 способны вызвать широкий профиль нежелательных явлений: развитие онкологических заболеваний, туберкулеза, хронической сердечной недостаточности.

Все генно-инженерные биологические препараты этого класса вводятся подкожно с помощью шприцев или автоинжекторов, в поддерживающем режиме — 1 раз в месяц.