Ревматоидный артрит критерии эффективности лечения

Соседние файлы в предмете [НЕСОРТИРОВАННОЕ]

• #
• #
• #
• #
• #
• #
• #
• #
• #
• #
• #

Прежде всего, назначаются препараты, подавляющие активность воспалительного процесса и прогрессирование заболевания.

С этой целью применяют:

1.нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП)(диклофенак, ибупрофен, кетопрофен, пироксикам, индометацин, бутадион);

2.глюкокортикостероидные средства;(преднизолон (он же медопред), триамцинолол (он же кеналог, полькортолон, триамсинолол, кенакорт), дексаметазон, метилпреднизолон (он же метипред, медрол, депо-медрол), бетаметазон (он же дипроспан, флостерон, целестон).

3.базисные противовоспалительные препараты (БПВП).

предпочтение отдается базисной терапии ревматоидного артрита:

1.Сульфаниламиды (сульфасалазин и салазопиридазин)— назначают при среднетяжелом и тяжелом течении;хорошая переносимость — сульфасалазин и салазопиридазин почти не дают осложнений даже при долгом применении.

2.D-пеницилламин(он же купренил, троловол, металкаптаза, дистамин, артамин) — используется относительно редко в связи с большим количеством побочных эффектов;

3.Соли золота(ауротерапия). — до недавнего времени были одним из наиболее предпочтительных препаратов базисной терапии, но из-за частого развития аллергических реакций, поражения кожных покровов и почек, врачи вынуждены были отказаться от этого вида средств и использовать их лишь в качестве резерва;

4.Цитостатики (иммунодепрессанты) Метотрексат,циклофосфан, хлорбутин, циклоспорин, — оказывает значительное подавляющее действие на воспалительные процессы и относится к основным базисным средствам, однако лечение следует проводить под контролем показателей крови и печеночной функции;

Азатиоприн— также относится к препаратам первой очереди в базисном лечении, но показан при тяжелых внесуставных нарушениях;

Циклоспорин— активный противовоспалительный препарат, относится к средствам «тяжелой артиллерии» и используется лишь при тяжелом течении под контролем функции почек и артериального давления.

5.Антималярийные препараты (делагил и плаквенил)базисную терапию нужно начинать с антималярийных средств только тогда, когда ревматоидный артрит протекает очень мягко, и нет необходимости в более сильных лекарствах, обладающих лучшим лечебным действием, но способных провоцировать многочисленные побочные эффекты.

Подбор базисной терапии порой уходит от 4 до 6 месяцев.

Экстренная помощь. В первую очередь используют НПВС. Они действуют быстро, уменьшая воспаление и боль, но не лечат болезнь.

Иногда в острый момент назначают препараты кортикостероидов. Одни врачи считают, что короткий их курс безопасен и вызывает быстрый эффект. Другие предпочитают назначать гормонотерапию, только если артрит слишком активен.

Критерии оценки эффективности лечения

Эффективность базисной терапии оценивают согласно положительной динамике вышеуказанных показателей: улучшение более чем на 50% от исходного свидетельствует о хорошем эффекте и возможности продолжения лечения; изменение на 20-50% — об удовлетворительном эффекте и решении вопроса о комбинировании базисных средств; улучшениеменее 20%характеризует отсутствие лечебного эффекта монотерапии — необходим переход на другой базисный препарат. При этом должны быть исключены другие причины, обусловливающие неэффективность терапии (присоединение сопутствующей патологии и др.) [2].

Активность заболевания следует оценивать не реже 1 раза в 3 месяца до достижения ремиссии. Оценить ремиссию также возможно по критериям ACR:

1. Отсутствие недомогания

2. Отсутствие болей суставов

3. Утренняя скованность менее 15 минут

4. Болезненные суставы = 0

5. Припухшие суставы = 0

6. СОЭ = норма, при этом пять критериев должны присутствовать более 2 месяцев.
66. Остеоартроз. Определение. Распространение. Этиология и патогенез

Деформирующийостеоартроз (ДОА) — хроническое дегенеративное заболевание суставов, в основе которого лежит дегенерация суставного хряща с последующим изменением костных суставных поверхностей, развитием краевых остеофитов, деформацией сустава, а также развитием умеренно выраженного синовита.

Различают первичный и вторичный ДОА. Первичный ДОАразвивается в здоровом до этого хряще под влиянием его чрезмерной нагрузки. При вторичном ДОА происходит дегенерация ужепредварительно измененного суставного хряща.

Остеоартрозом болеет около 10% населения, чаще женщины ввозрасте 40-60 лет, после 60 лет заболевание встречается практически у 100% людей.

Этиология

Причины первичногоостеоартроза (ОА) окончательно не известны. Основными предполагаемыми факторами развития первичного ОА являются:

• несоответствие между механической нагрузкой на суставныйхрящ и его возможностью сопротивляться этому воздействию;

• наследственная предрасположенность, выражающаяся, в частности, в снижении способности хряща противостоять механическим воздействиям.

В развитии первичного ОА большую роль играет взаимодействие внешних и внутренних предрасполагающих факторов.

Внешние факторы, способствующие развитию первичного ОА:травмы и микротравматизация сустава; функциональная перегрузка сустава (профессиональная, бытовая, спортивная); гипермо-бильность суставов; несбалансированное питание; интоксикации ипрофессиональные вредности (нитраты, соли тяжелых металлов,

гербициды и др.); злоупотребление и интоксикация алкоголем;перенесенные вирусные инфекции.

Внутренние факторы, предрасполагающие к развитию первичного ОА: дефекты строения опорно-двигательного аппарата и нарушения статики, ведущие к изменению конгруэнтности суставных поверхностей (плоскостопие, дисплазии, genuvarum, genuvalgum, сколиоз позвоночника); избыточная масса тела; эндокринные нарушения; нарушения общего и местного кровообращения;сопутствующие хронические заболевания, в том числе предшест-

вующиеартриты.Основными причинами вторичных ОА являются: травмы сустава, эндокринные заболевания (сахарный диабет, акромегалия идр.); метаболические нарушения (гемохроматоз, охроноз, подагра),другие

Патогенез

Под влиянием этиологических факторов происходит более бы-строе и раннее ≪постарение≫ суставного хряща. Метаболизм егонарушается, прежде всего происходит деполимеризация и убыльпротеогликанов (в первую очередь хондроитинсульфатов) основного вещества и гибель части хондроцитов. При ОА меняется фенотип хондроцитов и синтезируются не свойственные нормальному хрящу протеингликаны и коллаген. Хрящ теряет свою эластичность, раньше всего в центре, становится шероховатым, разволокняется, в нем появляются трещины, обнажается подлежащаякость, в дальнейшем хрящ может полностью исчезнуть. Отсутствиеамортизации при давлении на суставную поверхность костей приводит к их уплотнению (субхондральный остеосклероз) с образованием участков ишемии, склероза, кист. Одновременно по краямсуставных поверхностей эпифизов хрящ компенсаторно разрастается, а затем происходит окостенение — образуются краевые остеофиты. Наличие в суставной полости отломков хряща, фагоцитируемых лейкоцитами с освобождением лизосомальных ферментов цитокинов, приводит к периодическомусиновиту, при неоднократных рецидивах — к фиброзным изменениям синовии икапсулы. В настоящее время показана роль иммунной системы в патогенезе ДОА : повышение функции Т-хелперов, способствующее развитию аутоиммунных процессов — появлению специфических аутоантигенов (измененных протеогликанов) хряща, синовии, аутоантител и иммунных комплексов с последующим повреждением хряща. Большую роль играет повышение катаболической активности различных цитокинов, а такжеферментов металлопротеиназ самого хряща.

     Ревматоидный артрит (РА) – хроническое системное иммуновоспалительное заболевание неизвестной этиологии, сопровождающееся развитием симметричного прогрессирующего эрозивно-деструктивного полиартрита и внесуставными проявлениями [1]. РА ассоциирован с высоким риском кардиоваскулярных событий, остеопоротических переломов, ранней инвалидизацией и преждевременной смертностью пациентов. Улучшить прогноз и исходы болезни способны только своевременная диагностика и раннее активное лечение больных РА.
     Течение болезни складывается из нескольких последовательных стадий: ранней, развернутой и поздней, каждая из них имеет свои клинические особенности и подходы к терапии. 
     Базовые принципы терапии РА («Treat to target» или «Лечение до достижения цели») [2, 3]:
1.  Достижение ремиссии (DAS28 (суммарный индекс (включает упрощенный счет из 28 суставов), позволяет многократно оценивать активность РА и может быть использован для контроля его активности в повседневной практике) <2,6) или как минимум низкой активности заболевания (DAS28 <3,2). 
2.  Ранняя активная терапия базисными противовоспалительными препаратами (БПВП), в первую очередь метотрексатом (МТ), не позднее первых 3 мес. от начала болезни. 
3.  Лечение должно быть максимально активным, с быстрой эскалацией дозы МТ и последующим изменением (при необходимости) схемы лечения в течение 3 мес. до достижения ремиссии (или низкой активности) болезни.
4.  Тщательный контроль изменений активности заболевания и коррекция терапии не реже 1 раза в 3 мес. или ежемесячно у больных с высокой и умеренной активностью РА.
5.  В случае недостаточной эффективности стандартной терапии БПВП показано назначение генно-инженерных биологических препаратов (ГИБП).
6.  Определение тактики терапии должно быть согласовано с пациентом.
     К факторам неблагоприятного прогноза (ФНП) у больных РА относятся [4]:
– молодой возраст;
– женский пол;
–  высокие титры ревматоидного фактора (РФ) и/или антитела к циклическому цитруллиновому пептиду (АЦЦП);
–  эрозивный процесс в суставах по данным рентгенографического исследования или магнитно-резонансной томографии (МРТ);
–  повышение уровней острофазовых показателей: скорости оседания эритроцитов (СОЭ) или С-реактивного белка (СРБ);
–  высокая активность заболевания согласно индексам DAS28, SDAI (Simplified Disease Activity Index) или CDAI (Clinical Disease Activity Index);
–  внесуставные проявления (синдром Шегрена, поражение легких и т. д.). 
     Оценка эффективности лечения РА по критериям Европейской антиревматической лиги (EULAR) представлена в таблице 1. Общепризнанным методом оценки активности РА является расчет индекса DAS28, который можно автоматически произвести на сайте www.das-score.nl.
Критерии эффективности терапии РА [5]:
•  хороший клинический ответ (≈ ACR 70) (критерии Американской коллегии ревматологов);
•  низкая активность болезни (DAS28 ≤ 3,2) или ремиссия (DAS28 ≤ 2,6);
•  улучшение функции (HAQ (Health Assessment Questionare, опросник состояния здоровья, позволяющий оценить функциональные способности больных РА) <1,5) и качества жизни;
•  предотвращение прогрессирования деструкции:
–  замедление нарастания рентгенологических индексов (Sharp, Larsen); 
– отсутствие появления новых эрозий;
–  стабилизация или улучшение состояния по данным МРТ.
     У пациентов, находящихся в состоянии ремиссии более 1 года после отмены глюкокортикостероидов (ГКС), следует рассмотреть вопрос о возможности прекращения лечения ГИБП, особенно если они применялись в комбинации с БПВП. Важное значение при определении тактики лечения имеет выбор пациентов.

     Рассмотрим отдельные клинические ситуации и подходы к терапии при РА.

     I. Пациент с впервые установленным ранним РА
     Ранняя стадия РА – условно выделенная, клинико-патогенетическая стадия заболевания с длительностью активного синовита до 1 года, характеризуется преобладанием экссудативных изменений в пораженных суставах, частым атипичным течением и хорошим ответом на лечение. Выделение понятия «ранний РА» связано со сложившимися представлениями о патогенезе болезни и необходимости проведения ранней активной терапии РА. Ранний РА может дебютировать как недифференцированный артрит, что требует динамического наблюдения за больными и проведения тщательного дифференциально-диагностического поиска. На ранней стадии РА наиболее информативными являются диагностические критерии Американского и Европейского ревматологических сообществ, предложенные в 2010 г. (табл. 2).

     Диагноз РА может быть установлен при общем счете не менее 6 баллов.
     Доказано, что адекватная базисная терапия на ранней стадии РА позволяет предотвратить структурные повреждения, что способствует сохранению функциональной активности пациентов и улучшает отдаленный прогноз. БПВП необходимо назначать не позднее 3 мес. от начала РА с быстрой эскалацией дозы для достижения оптимального эффекта (DAS <2,4) и последующей заменой препарата в течение 3–6 мес. при его неэффективности [1]. Терапию БПВП следует продолжать даже при снижении активности заболевания и достижении ремиссии. 
     К БПВП первого ряда отнесены МТ, лефлуномид (ЛФ) и сульфасалазин (СС) (табл. 3), т. к. доказана их эффективность в отношении предотвращения деструктивных изменений суставов (уровень доказательности А). Препараты «второй линии» (гидроксихлорохин, препараты золота и др.) применяются при неэффективности препаратов первого ряда либо в комбинации с ними. 
     МТ – «золотой стандарт» терапии активного РА. При необходимости назначения МТ в дозе > 15 мг/нед. рекомендуется использовать парентеральный путь введения (в/м или п/к). Также с целью минимизации побочных явлений необходимо назначение фолиевой кислоты 1 мг/cут (5 мг/нед.), исключая дни приема МТ. 

     Основные стратегии лечения раннего РА (рис. 1) [7]:
1.  Монотерапия МТ c последующей заменой на другие БПВП (ЛФ, СС) через 3–6 мес. в случае неэффективности или плохой переносимости).
2.  Комбинированная базисная терапия, в т. ч. в сочетании с высокой дозой ГК. Используются комбинации БПВП как первого ряда (МТ + СС или МТ + ЛФ), так и второго ряда (МТ + Плаквенил) и т. д.
3.  Комбинированная терапия синтетическими БПВП + ГИБП (в первую очередь ингибиторы фактора некроза опухоли (ФНО) при сохраняющейся > 3–6 мес. высокой активности РА, а также при наличии ФНП. Например, МТ 25 мг/нед. + Инфликсимаб 3 мг/кг массы тела.

     II. Пациент с развернутым РА, не отвечающий на традиционные БПВП 
     Развернутая стадия РА – заболевание с отчетливо выраженной симптоматикой и длительностью болезни более 1 года. Суставной синдром имеет стойкий, симметричный и полиартикулярный характер с преимущественным поражением суставов кистей и стоп, выявляются признаки высокой или умеренной лабораторной активности, серопозитивность по РФ, эрозивный процесс в суставах по данным рентгенографии. Если диагноз устанавливается впервые, то стратегия ведения больного та же, что и при раннем РА. В случае уже проводившегося лечения с недостаточным эффектом или непереносимостью синтетических БПВП (как в виде монотерапии, так и при комбинированном их использовании), а также наличием ФНП прибегают к назначению ГИБП (рис. 2). Использование ГИБП позволяет максимально избирательно воздействовать на отдельные звенья иммунопатогенеза РА и существенно улучшить состояние больных РА, резистентных к стандартным БПВП и ГК [8]. Установлено, что комбинация традиционных БПВП с ГИБП более эффективна, чем монотерапия. 
     Назначение ГИБП показано:
–  при длительно сохраняющейся (> 3–6 мес.) высокой активности РА; 
–  при высокой активности заболевания < 3 мес., только при наличии у больных ФНП. 
     Препаратами первого ряда среди ГИБП являются ингибиторы ФНО-α. Другие ГИБП назначаются больным РА с неадекватным ответом на блокаторы ФНО-α или при невозможности их применения (табл. 4). 

      Противопоказания к назначению ГИБП: отсутствие лечения одним или более БПВП (в первую очередь МТ) в полной терапевтической дозе; купирование обострений; тяжелые инфекционные заболевания (сепсис, септический артрит, пиелонефрит, остеомиелит, туберкулезная и грибковая инфекции, вирус иммунодефицита человека), злокачественные новообразования; беременность и лактация.

     III. Пациент с поздним РА и остеопоротическими переломами
     Поздняя стадия РА определяется как стадия необратимых структурных изменений (деформаций, подвывихов) суставов при длительности болезни > 2-х лет, с выраженными признаками активного воспаления или без них (рис. 3). Неуклонное прогрессирование болезни приводит к формированию различных видов подвывихов и контрактур суставов, в связи с чем возрастает роль реабилитационных и ортопедических мероприятий.

     Развитие остеопороза (ОП) и ассоциированных с ним переломов является одним из наиболее тяжелых осложнений РА, определяющим неблагоприятное течение и прогноз болезни. Частота остеопоротических переломов среди больных РА в 1,5–2,5 раза выше, чем в общей популяции [9]. Предполагается, что развитие ОП и суставной деструкции при РА имеет единые патогенетические механизмы, в основе которых лежит цитокин-зависимая активация остеокластогенеза, приводящая к повышению костной резорбции [10]. Развитие ОП при РА определяется множеством общих и специфических, ассоциированных с заболеванием и лечением, факторов риска. 
РА-ассоциированные факторы риска ОП и переломов [11]:
– активность воспалительного процесса,
– рентгенологическая стадия,
– тяжесть функциональных нарушений (HAQ > 1,25),
– длительность болезни,
– прием ГК,
– высокий риск падений.
     У больных РА прием ГК в 4–5 раз повышает риск вертебральных переломов и удваивает риск переломов бедра. При этом доказано, что не существует безопасной дозы ГК. Также следует помнить, что развитие переломов у больных, получающих ГК, происходит при более высоких значениях минеральной плотности ткани (МПК), чем при первичном ОП, поэтому антиостеопоротическую терапию следует начинать при значениях Т-критерия < -1,5 стандартного отклонения от референсных значений.
     Программа ведения больных РА и с остеопоротическими переломами включает контроль активности РА, коррекцию модифицируемых факторов риска ОП и переломов, предупреждение падений, антиостеопоротическую терапию, диету и физические упражнения. Всем больным РА необходимы проведение расчета абсолютного риска переломов (FRAX-алгоритм) (fracture risk assessment tool, 10-летний абсолютный риск перелома – инструмент оценки риска перелома ВОЗ)  и профилактическое назначение препаратов кальция и витамина D. Назначение антиостеопоротической терапии без учета данных МПК проводится у пациентов в возрасте 65 лет и старше при наличии в анамнезе переломов при минимальной травме. Препаратами первой линии в лечении ОП у больных РА являются бисфосфонаты (БФ) и антитела к RANKL (лиганду рецептора активатора ядерного фактора каппа бета), обладающие антирезорбтивным действием (табл. 5). Привлекательность БФ при РА заключается еще и в том, что, по данным экспериментальных исследований, они могут оказывать благоприятное влияние на течение болезни. Установлено, что БФ способны ингибировать cинтез провоспалительных цитокинов и развитие костных эрозий при РА [12]. У пациентов с ранним артритом БФ в комбинации с МТ эффективно предотвращают развитие костной деструкции [13]. 

     IV. Пожилой пациент с РА и НПВП-гастропатией
     РА у лиц пожилого возраста характеризуется активным быстропрогрессирующим течением, высоким уровнем коморбидности и неблагоприятными исходами. Особое значение в структуре коморбидных состояний при РА имеют кардиоваскулярная и гастроинтестинальная патологии. По данным многочисленных исследований, сердечно-сосудистая заболеваемость и смертность у больных РА в 2–4 раза выше, чем в общей популяции, что диктует необходимость своевременного выявления и коррекции факторов кардиоваскулярного риска. 
Рекомендации по снижению кардиоваскулярного риска у больных РА [14]:
• АСК следует принимать за ≥2 ч до приема нестероидных противовоcпалительных препаратов (НПВП).
•  Не использовать НПВП в течение 3–6 мес. после острого сердечно-сосудистого события или процедуры.
•  Регулярно контролировать артериальное давление.
•  Использовать НПВП в низких дозах с коротким периодом полураспада (избегать назначения   НПВП с пролонгированным высвобождением).
    НПВП-гастропатия – одно из наиболее частых осложнений длительного приема НПВП, проявляющееся в виде эрозивного или язвенного поражения верхних отделов желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) (преимущественно антральный и препилорический отделы желудка). Прием НПВП не влияет на прогрессирование РА, однако позволяет лучше контролировать симптомы заболевания на фоне терапии БПВП и ГИБП. НПВП-ассоциированные факторы риска гастроинтестинальных и сердечно-сосудистых осложнений представлены в таблице 6.
     Экспертами EULAR разработан «калькулятор» для индивидуального подбора НПВП в зависимости от наличия факторов риска в отношении ЖКТ и сердечно-сосудистой системы [15]. К НПВП с наименьшим кардиоваскулярным риском отнесены напроксен, целекоксиб, кетопрофен, низкие дозы ибупрофена (<1200 мг/сут). Основные лекарственные средства, которые используют для лечения НПВП-индуцированных гастропатий, — ингибиторы протонной помпы (ИПП), Н2-блокаторы и мизопростол (синтетический аналог ПГ Е2). Алгоритмы выбора НПВП у больных РА с учетом гастроинтестинального и сердечно-сосудистого риска представлены в таблице 7 [16].
     Не так давно появилась новая генерация НПВП, которые повышают активность оксида азота (NO) в слизистой желудка (NO-НПВП). Как известно, NO обладает гастропротективными свойствами: стимулирует секрецию слизи, бикарбоната, улучшает микроциркуляцию, ингибирует адгезию лейкоцитов к эндотелию, что и определяет фармакологические преимущества данной группы НПВП. Одним из представителей NO-НПВП является препарат Найзилат (амтолметин гуацил), который наряду с высокой анальгетической и противовоспалительной активностью обладает гастропротективными свойствами. В рандомизированных клинических исследованиях были продемонстрированы более низкие частота и тяжесть повреждений слизистой оболочки желудка после применения амтолметин гуацила по сравнению с таковыми других неселективных НПВП (диклофенак, индометацин, пироксикам), при сопоставимой противовоспалительной и анальгетической их эффективности [17]. Сравнительное исследование амтолметин гуацила 1200 мг/сут и целекоксиба 400 мг/сут у больных РА показало равнозначные эффективность и безопасность препаратов [18]. Терапевтическая доза амтолметин гуацила (Найзилат) составляет 600 мг 2 р./сут натощак, поддерживающая – 600 мг/сут.

     Заключение
     РА является гетерогенным заболеванием, исходы которого во многом определяются своевременной диагностикой болезни и правильно выбранной тактикой лечения. Ранняя стадия РА, особенно первые 3 мес. от начала заболевания, наиболее благоприятны для проведения эффективной базисной терапии. Основой ведения больных РА является тщательное мониторирование активности заболевания (не реже 1 р./3 мес.) с последующей коррекцией терапии при необходимости. Выбор терапии определяется стадией РА, активностью болезни, наличием ФНП, сосуществующими коморбидными состояниями, а также эффективностью предшествующего лечения.