Ревматоидный артрит насонова патогенез

Авторы
Файлы
Литература

Скогорева Н.В.

Макеева А.В.

1 Воронежская государственная медицинская академия им. Н.Н. Бурденко

1. Насонов Е.Л. Ревматоидный артрит как общемедицинская проблема // Терапевт. Архив. – 2004. – № 5. – С. 5-7.

2. Амирджанова В.Н. Ревматоидный артрит и качество жизни больных: методология исследований, валидация инструментов, оценка эффективности терапии: автореф. дис. … д-ра мед. наук. – М., 2008. – 49 с.

3. Насонов E.Л. Применение ингибиторов фактора некроза опухоли при ревматоидном артрите: место этанерцепта // Научно-практическая ревматология. – 2008. – № 5. – С. 1-20.

4. https://medbe.ru/materials/diagnostika-i-lechenie-artritov/lechenie- revmatoidnogo-artrita2

В настоящее время изучение ревматоидного артрита приобретает общемедицинское значение, так как способствует пониманию сущности фундаментальных механизмов развития патологии и совершенствования фармакотерапии других распространенных заболеваний человека (атеросклероз, сахарный диабет типа II, остеопороз и др.), которые патогенетически связаны с хроническим воспалением [1].

Данное заболевание имеет большое социальное значение вследствие его широкого распространения. Ревматоидный артрит составляет около 10% от общего числа ревматических болезней, а ежегодная частота возникновения новых случаев заболевания составляет около 0,02%. Согласно данным ВОЗ, частота встречаемости ревматоидного артрита в популяции колеблется от 0,6 до 1,3%, при этом у близких родственников она достигает 3-5%. Женщины болеют значительно чаще по сравнению с мужчинами [2].

Точные причины развития ревматоидного артрита до сих пор не установлены. Считается, что ревматоидный артрит носит мультифакторную этиологическую направленность, в соответствии с которой заболевание может развиться под влиянием разнообразных воздействий внешней среды при наличии генетически обусловленной предрасположенности к заболеванию. В качестве возможных инфекционных факторов выделяют микоплазмы, ретровирусы, вирус Эпштэйна-Барр, цитомегаловирус, однако для реализации активности перечисленных инфекций необходимы определенные условия внешней среды. Для ревматоидного артрита таковыми являются тяжелый физический труд, неблагоприятные условия жизни, низкий уровень образования, распад семьи. Развитие ревматоидного артрита ассоциируется с носительством HLA-DR4 и HLA-DR1. Ассоциация между носительством определенных аллелей II класса главного комплекса гистосовместимости, имеющих общие аминокислотные последовательности, указывает на важную роль опосредуемой Т-лимфоцитами генетической предрасположенности к развитию данного заболевания.

Неизвестно, каким образом инфекция приводит к хроническому воспалению суставов. Возможно, ревматоидный артрит развивается в результате длительной персистенции возбудителя в суставах или накопления продуктов его жизнедеятельности в синовиальной оболочке. Не исключено, что при повреждении тканей сустава под действием инфекции появляются новые антигены, на которые развивается иммунный ответ, то есть процесс развивается по типу аутоиммунного воспаления. Кроме того, в основе ревматоидного артрита может лежать молекулярная мимикрия (сходство между чужеродными и собственными антигенами), в результате которой при иммунном ответе на антигены возбудителя вырабатываются антитела к аутоантигенам суставов.

Характер изменений в синовиальной оболочке подтверждает, что в патогенезе ревматоидного артрита участвуют иммунные механизмы, которые сопровождаются глубокими нарушениями иммунного ответа, а также количественным и качественным дисбалансом иммунокомпетентных клеток, нарушением регуляции активности медиаторов воспаления, вовлечением сосудов микроциркуляторного русла с нарушениями агрегатного состояния крови, повышением вязкости крови и формированием порочного круга, вовлекающего в себя практически все системы организма. В патогенезе ревматоидного артрита задействованы как факторы гуморального (Ig G и Ig М ревматоидные факторы), так и клеточного (Т-лимфоциты) иммунитета.

Для ранних стадий заболевания характерно поражение мелких сосудов и пролиферация синовиоцитов. Через некоторое время в синовиальной оболочке при ревматоидном артрите появляются периваскулярные инфильтраты из лимфоцитов, макрофагов и плазматических клеток. Затем развивается отек синовиальной оболочки с выбуханием ее ворсин в полость сустава. В синовиальной оболочке постепенно разрастается соединительная ткань. Лимфоидные инфильтраты образуют фолликулы, напоминающие ревматоидные узелки. Возникновение деструктивных изменений хряща связано с формированием в синовии паннуса – грануляционной ткани, которая проникает в хрящ и разрушает его. Столь характерная для ревматоидного артрита деформация суставов связана с хроническим воспалением не только суставных, но и околосуставных тканей и мышц. В связи с этим ревматоидный артрит относят к хроническому системному воспалительному заболеванию.

Лечение ревматоидного артрита остается одной из наиболее сложных проблем клинической медицины. Подавляющее большинство лекарственных средств, которые определяются как «базисные противовоспалительные препараты», применяются в ревматологии уже более 30 лет [3]. Однако только в течение последнего десятилетия были обобщены результаты основных исследований, посвященных оптимизации фармакотерапии данного заболевания. В настоящее время помимо стандартных медикаментозных групп препаратов, применяемых для лечения ревматоидного артрита, включающих в себя препараты базисной терапии (метотрексат, лефлуномид, сульфасалазин и др.), глюкокортикоидные препараты и нестероидные противовоспалительные препараты, в мире зарегистрированы так называемые генно-инженерные биологические препараты, представляющие собой новый этап в развитии лечения ревматоидного артрита. Эти препараты позволяют осуществлять целенаправленное воздействие на ключевые механизмы развития ревматоидного воспаления. Наиболее широко в России применяются препараты из группы ингибиторов фактора некроза опухоли – альфа (ФНО-α), ключевого цитокина, участвующего в развитии ревматоидного воспаления. Полагают, что ФНО-α и другие провоспалительные цитокины являются основными факторами трансформации острого иммунного воспаления, свойственного ранней стадии ревматоидного артрита, в хроническое с развитием паннуса и необратимым разрушением суставных структур [4].

Известны новые биологические препараты, обладающие избирательной способностью влиять на те или иные механизмы воспаления при ревматоидном артрите. К ним относятся моноклональные антитела, которые, связываясь с поверхностными антигенами клетки, ведут к ее разрушению посредством активации системы комплемента, индукции клеточно-опосредованной цитотоксичности или апоптоза. Для лечения ревматоидного артрита также используют и рекомбинантные формы интерферона, как альфа, так и гамма.

Особый интерес для ревматологов представляют комбинации, в которых один из препаратов хотя бы отчасти подавляет отрицательное влияние другого. Такой комбинацией и стало сочетание диклофенака с пентоксифиллином, обладающее выраженной анальгетической и противовоспалительной активностью у больных ревматоидным артритом.

Современные противоревматические препараты не увеличивают продолжительность жизни пациентов и не препятствуют раннему выходу их на инвалидность. Несмотря на проводимое лечение, только у 10% больных имеет место доброкачественное течение ревматоидного артрита с редкими обострениями, у 65-70% заболевание характеризуется хотя и медленным, но неуклонным прогрессированием с частыми обострениями и неполными ремиссиями, а у остальных развивается «злокачественный» вариант течения с множественным поражением суставов, резистентностью к проводимой фармакотерапии и тяжелыми, потенциально смертельными нарушениями функций внутренних органов.

Поэтому весьма актуальным остается поиск лекарственных препаратов пригодных для лечения ревматоидного артрита, которые помогут усовершенствовать подходы к фармакотерапии с использованием современных медицинских технологий и фундаментальных механизмов развития этого заболевания.

Библиографическая ссылка

Скогорева Н.В., Макеева А.В. ПАТОФИЗИОЛОГИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РЕВМАТОИДНОГО АРТРИТА: ЭТИОЛОГИЯ, ПАТОГЕНЕЗ И ПРИНЦИПЫ ЛЕЧЕНИЯ // Международный студенческий научный вестник. – 2015. – № 2-1.;
URL: https://eduherald.ru/ru/article/view?id=12218 (дата обращения: 16.01.2020).

Предлагаем вашему вниманию журналы, издающиеся в издательстве «Академия Естествознания»

(Высокий импакт-фактор РИНЦ, тематика журналов охватывает все научные направления)

Источник

Ревматоидный
артрит (РА)
– хроническое системное аутоиммунное
заболевание соединительной ткани с
преимущественным поражением суставов
по типу эрозивно-деструктивного
прогрессирующего полиартрита.

Синдром
Фелти
– вариант РА, включающий хронический
полиартрит, спленомегалию, лейкопению.

Эпидемиология:
заболеваемость 0,5-1 % населения, пик
заболеваемости – 5-ое десятилетие жизни;
самое инвалидизирующее поражение
суставов – через 10 лет от начала болезни
инвалидами являются 50% больных, через
20 лет – все 100%.

Этиология
неизвестна, обсуждают участие следующих
факторов:

а)
генетическая предрасположенность
(коррелирует с HLA DR4, Dw4 и др. антигенами
HLA)

б)
инфекционные агенты (на роль этиологического
фактора предендуют вирус Эпстайна-Барра
(повышенные титры к нему выявляются у
80% больных), ретровирусы, вирусы краснухи,
герпеса, микоплазмы, микобактерии)

Патогенез
РА:

1.
В основе – генетически детерминированные
аутоиммунные процессы, возникающие
из-за дефицита Т-супрессорной функции
лимфоцитов под влиянием неизвестного
этиологического фактора. В дебюте
процесса характерна АГ-специфическая
активация Т-хелперов с гиперпродукцией
провоспалительных (ФНО
— важнейший фактор, ИЛ-1, ИЛ-8 и др.) и
относительным дефицитом противовоспалительных
(ИЛ-4 и др.) медиаторов, стимуляция
В-лимфоцитов синовии с синтезом
ревматоидного фактора – измененного
IgМ,
иногда IgG
или IgA
к фрагменту IgG
собственных тканей (является аутоантигеном)

2.
Повреждение сустава начинается с
воспаления синовиальной оболочки
(синовита), продуцирующей синовиальную
жидкость, затем из-за аутоиммунного
воспаления формируется панус –
грануляционная ткань, происходящая из
воспаленной синовиальной оболочки,
состоящая из активно пролиферирующих
фибробластов, макрофагов, лимфоцитов
и очень богатая сосудами; панус интенсивно
растет, прорастает в хрящ и разрушает
его с помощью ряда ферментов

3.
Хрящ постепенно разрушается и исчезает,
происходит его замена грануляционной
тканью с развитием анкилоза, деформации
сустава, формированием эрозий костей
(узур), воспалением околосуставных
тканей.

Классификация
РА:

а)
по степени серопозитивности: серопозитивный
и серонегативный

б)
по степени активности: минимальной,
средней, высокой

в)
по данным рентгенографии суставов: I
– околосуставной остеопороз, II
– остеопороз + незначительное сужение
суставной щели, могут быть единичные
узуры, III
– остеопороз + резкое сужение суставной
щели + множественные узуры, IV
– остеопороз + сужение суставной щели
+ множественные узуры + могут быть костные
анкилозы

г)
в зависимости от функциональной
недостаточности сустава: 0 – отсутствует,
I
– ограничение профессиональной
трудоспособности, II
– утрата профессиональной трудоспособности,
III
– утрата способности к самообслуживанию

Клиника
РА:

—
за несколько недель-месяцев РА может
предшествовать продромальный период
(недомогание, усталость, депрессия и
др.)

а)
суставной синдром

—
заболевание начинается чаще всего
подостро с постепенного нарастания
боли и скованности в мелких периферических
суставах (лучезапястных, пястнофаланговых,
проксимальных межфаланговых, голеностопных,
плюснефаланговых); практически никогда
не поражаются суставы позвоночника,
дистальные межфаланговые суставы и
суставы большого пальца стопы,
проксимального межфалангового сустава
мизинца (суставы-исключения)

—
поражение суставов двустороннее,
симметричное (воспалительный синовит)

—
боль в области суставов длительная,
усиливающаяся при нагрузках и уменьшающаяся
ночью, утром выражена сильнее, чем
вечером

—
утренняя скованность суставов более 1
часа (причины: смещение в дневную сторону
пика секреции ГКС и индукция воспаления
ИЛ-6, пик синтеза которого происходит в
ночное время)

—
характерны воспалительные изменения
мелких периферических суставов: повышение
температуры кожи, отек, однако кожа над
суставами не гиперемирована

—
атрофии межкостных мышц тыла кистей,
амиотрофии других мышц вблизи пораженных
суставов

—
в конечном итоге процесс деструкции в
суставах ведет к анкилозу, деформации,
контрактурам и затуханию воспаления
(«ревматоидная кисть»: отклонение
пальцев в локтевую сторону – «плавник
моржа»; сгибание пальцев в пястно-фаланговых
и переразгибание в дистальных межфаланговых
суставах –«бутоньеркя»; сгибание
пальцев в пястно-фаланговых и дистальных
межфаланговых и переразгибание в
проксимальных межфаланговых суставах
– «шея лебедя»; сгибательная и вальгусная
деформация коленного сустава и др.)

б)
внесуставные проявления РА:

—
конституциональные: слабость, недомогание,
похудание, субфебрильная температура

—
ревматоидные узелки – скопления иммунных
комплексов над пораженными суставами
или в области разгибательной поверхности
локтевой кости; размеры узелков от 2-3
мм до 4-5 см, безболезненные, могут быть
как подвижными (располагаются в подкожной
клетчатке), так и неподвижными
(располагаются под подкожной клетчаткой)

—
сердечно-сосудистые: перикардит, «ранний
атеросклероз», дигитальный артериит
(вплоть до синдрома Рейно)

—
легочные: сухой плеврит, интерстициальный
фиброз легких

—
поражения НС: компрессионная нейропатия
(сдавление нервных стволов из-за
деформации суставов), симметричная
нейропатия, множественный мононеврит
(поражение vasa nervorum), цервикальный миелит

—
почечные: амилоидоз, почечный канальцевый
ацидоз, интерстициальный нефрит (чаще
из-за ЛС)

—
гематологические: анемия, умеренный
лейкоцитоз, тромбоцитоз; нейтропения
при синдроме Фелти

Варианты
течения РА:

а)
медленно прогрессирующий
– даже многолетнее существование РА
не приводит к тяжелым нарушениям
суставов, повреждение суставных
поверхностей развивается медленно,
долго сохраняется функция суставов

б)
быстро прогрессирующий
– высокая активность процесса с
образованием костных эрозий, деформаций
суставов или вовлечением внутренних
органов в течение первого года болезни

в)
без заметного прогрессирования
– слабо выраженный полиартрит с
незначительной, но стойкой деформацией
мелких суставов кистей; лабораторные
признаки активности практически не
выражены

В
исходе РА:
потеря функции пораженных суставов
(из-за деформации, анкилозов, контрактур).

Диагностика
РА:

1.
Лабораторные исследования:

а)
ОАК: умеренная нормохромная анемия,
умеренный лейкоцитоз, тромбоцитоз,
повышенная СОЭ в период активности
заболевания

б)
БАК: повышение общего белка, диспротеинемия
(умеренная гипоальбуминемия,
гипергаммаглобулинемия), увеличение
СРБ в периода активности заболевания

в)
иммунограмма: ревматоидный фактор (у
80% больных, однако он неспецифичен,
выявляется у пожилых и в норме, при при
аутоиммунном гепатите и тиреоидите,
СКВ, СС, ДМ, при вирусных и бактериальных
инфекциях, инфекционном эндокардите,
саркоидозе), антинуклеарные антитела
(у 40-80%, более специфичны для СКВ); снижение
количества Т-лимфоцитов, Т-супрессорной
функции, дисиммуноглобулинемия; ЦИК (у
30-50%)

2.
Инструментальные исследования:

а)
рентгенография суставов – околосуставной
эпифизарный остеопороз (крупнопетлистая
костная структура, истончение и
подчеркнутость контуров кортикального
слоя, исчезновение постепенного перехода
от серого тона губчатого вещества к
более светлому контуру кортикального
слоя, «размытость» трабекулярного
рисунка эпифиза), сужение суставной
щели, краевые эрозии (узуры)

б)
радиоизотопное исследование суставов
с 99Тс
(незначительно включается в неизмененную
синовию, при развитии в ней воспаления
концентрация изотопа значительно
возрастает)

в)
биопсия синовиальной оболочки (гипертрофия
и увеличение количества ворсинок,
пролиферация покровных синовиальных
клеток, отложение фибрина на поверхности
синовии, очаги некроза)

г)
исследование синовиальной жидкости
(при РА – мутная, вязкость снижена,
количество клеток в мкл 5-25 тыс., нейтрофилов
> 75%, мононуклеаров < 25%, присутствуют
рагоциты – нейтрофилы с включением в
цитоплазме РФ, по форме напоминают
тутовую ягоду, общий белок 40-60 г/л, глюкоза
0,5-3,5 ммоль/л, ЛДГ > 300 ЕД, выявляется РФ)

Диагностические
критерии РА:

Для
постановки диагноза РА необходимо
наличие по крайне мере 4-х критериев из
следующих:

1.
утренняя скованность более 1 часа

2.
артрит ≥ 3 суставов (полиартрит)

3.
артрит суставов кистей

4.
симметричный артрит

5.
ревматоидные узлы

6.
ревматоидный фактор

7.
характерные рентгенологические изменения

Эти
признаки должны длиться по крайней мере
6 недель, т.к. иногда другие артриты могут
проявляться так же.

Лечение
РА.

1.
Лечение должно быть постоянным (всю
жизнь), комплексным (медикаментозное +
физиотерапевтическое + санаторно-курортное
+ хирургическое по показаниям),
индивидуальным, этапным.

2.
Медикаментозная терапия:

А.
Базисная терапия (медленно действующие
препараты):

—
арава (лефлюнамид) (1-е место по
эффективности, применяется > 5 лет)

—
метотрексат (2-е место по эффективности,
применяется > 20 лет)

—
препараты золота (тауредон) (3-е место
по эффективности, применяется > 60 лет)

—
сульфасалазин (4-е место по эффективности,
применяется > 50 лет)

—
D-пеницилламин
(5-е место по эффективности, применяется
> 40 лет)

—
азатиоприн (6-е место по эффективности,
применяется > 30 лет)

—
аминохинолиновые препараты (плаквенил)
(7-е место по эффективности, применяется
> 40 лет);

Все
эти препараты эффективны в 40% случаев,
в 30% — побочные эффекты, еще в 30% – нет
никакого эффекта; в среднем эффект от
базисной терапии наступает через 2
месяца (арава – 1 месяц). Возможно
комбинировать базисные препараты
(метотрексат + сульфасалазин + плаквенил
и др.), но только в случае их патогенетической
сочетаемости.

Б.
Противовоспалительная терапия:

1)
НПВС: традиционные, классические
(индометацин, диклофенак 75-150 мг/сут в
2-3 приема, ибупрофен 1,2-3,2 г/сут в 3-4 приема
и др.) и селективные ингибиторы ЦОГ-2
(меньше побочных эффектов: мелоксикам
/ мовалис 7,5-15 мг/сут, нимесулид / нимесил
/ найз 100 мг/сут в 2 приема, целекоксиб /
целебрекс)

—
назначить можно любой препарат, обычно
начинают с классических, при наличии
противопоказаний (язва желудка и ДПК,
АГ, заболевания почек) показаны селективные
ингибиторы ЦОГ-2 (с них не начинают из-за
более высокой стоимости данных ЛС)

—
если эффекта нет, препарат меняют
(эффективность оценивается уже через
5-7 дней использования)

—
основной побочный эффект: поражение
ЖКТ в виде диспепсии или язвы (желудка,
12ПК, кишечника); при опасности язв можно
использовать ингибиторы протонной
помпы (омепразол)

2)
ГКС – могут применяться

а)
внутрь в малых дозах: 5-7,5 мг преднизолона

б)
в/в в виде пульс-терапии – только при
наличии системных проявлений (кроме
амилоидоза почек)

в)
внутрисуставно (не > 3 раз/год) – при
синовите: дипроспан (бетаметазон),
депо-медрол (метилпреднизолон), кеналог
(триамцинолон)

Каждому
больному должно быть назначено минимум
2 препарата
(1 – из А, 1 – из Б), но может быть и больше.
Только у 20% больных удается достичь
ремиссии заболевания (на каком-то
базисном препарате), вторично он уже не
эффективен. Все больные РА имеют право
на бесплатное амбулаторное лечение, но
в приказ включены не все препараты (нет
аравы: месяц – 100$ или препаратов золота:
месяц – 70$).

Современные
тенденции в лечении РА
— анти-ФНОα-терапия:
Etanercept (Immunex, Enbrel) – растворимый димер
ФНОα-рецептора, соединенный с IgG1
(п/к по 2,5 мг 2 раза в неделю), Infliximab
(Remicade) – моноклональное антитело против
ФНОα (в/в капельно через 8 недель);
стоимость годичного курса лечения –
10000-12000$, эти препараты высокоэффективны,
т.к. останавливают прогрессирование
РА.

3.
Физиотерапевтическое лечение
– должно быть направлено на уменьшение
боли и воспаления, нельзя тепловые
процедуры (грязи, озокерит, парафин),
можно электро-, лазеро-, бальнеотерапию.

4.
Санаторно-курортное лечение:
рекомендованы санатории «Радон»
(Дятловский район Гродненской области),
«Приднепровский» (Рогачевский район);
«Им. Ленина» (г. Бобруйск)

5.
Хирургическое лечение:

а)
синовэктомия – вызывает затухание
процесса только на 2-3 года, т.е. временно;
в настоящее время

не
используется, т.к. вызывает вторичный
артрит

б)
протезирование суставов (тазобедренного,
коленного и более мелких)

6.
Реабилитация:
изменение стереотипа двигательной
активности для профилактики деформации
суставов; ортопедические пособия,
удерживающие сустав в правильном
положении; лечебная физкультура, ФТЛ,
санаторно-курортное лечение.

Соседние файлы в предмете [НЕСОРТИРОВАННОЕ]

Источник