Серонегативный артрит клинические рекомендации

Дифференцирование среди этих форм, особенно на ранних стадиях, не всегда возможно в связи с неясной выраженностью клинических особенностей, однако это, как правило, не влияет на тактику их лечения.
Группа ССпА была сформирована в 1970–е гг., после детального изучения случаев серонегативного ревматоидного артрита (РА). Оказалось, что у многих пациентов клиническая картина заболевания отличалась от таковой при серопозитивном варианте: часто наблюдается развитие СпА, поражение крестцово–подвздошных сочленений, артрит периферических суставов носит асимметричный характер, преобладают энтезиты, а не синовит, не выявляются подкожные узелки, имеется семейная предрасположенность к развитию болезни. Прогностически эти «формы» оценивались как более благоприятные, чем остальные случаи серонегативного и серопозитивного РА. Позднее была обнаружена тесная ассоциативная связь между СпА и носительством антигена гистосовместимости HLA–B27, которая отсутствует при РА.
Первоначально в группу ССпА были включены также болезнь Уиппла, синдром Бехчета и ювенильный хронический артрит (ЮХА). В настоящее время эти заболевания исключены из данной группы по разным причинам. Так, при болезни Бехчета отсутствуют поражение осевого скелета и ассоциация с HLA–В27. Болезнь Уиппла редко сопровождается сакроилеитом и спондилитом, данные о носительстве HLA–В27 при ней противоречивы (от 10 до 28%), а доказанная инфекционная природа отличает заболевание от других спондилоартропатий. ЮХА, по общему мнению, является группой разнородных заболеваний, многие из которых эволюционируют впоследствии в РА, и лишь отдельные варианты могут рассматриваться как предшественники развития ССпА взрослых. Остается нерешенным вопрос о принадлежности к ССпА сравнительно недавно описанного SAPHO–синдрома, который проявляется синовитом, пустулезом ладоней и подошв, гиперостозом, частым поражением грудинно–ключичных сочленений, развитием асептического остеомиелита, сакроилеитом, осевым поражением позвоночника с наличием HLA–В27 у 30–40% больных.
Таким образом, ССпА имеют ряд признаков, отличающих их от РА, и сходные, общие для всех заболеваний, составляющих группу, черты:
• отсутствие РФ;
• отсутствие подкожных узелков;
• асимметричный артрит;
• рентгенологические признаки сакроилеита и/или анкилозирующего СпА;
• наличие клинических перекрестов;
• тенденция к накоплению этих заболеваний в семьях;
• ассоциация с антигеном гистосовместимости HLA–B27.
Наиболее характерная клиническая особенность семейства ССпА – боль в спине (БС), имеющая воспалительный характер. В основе болевого синдрома в спине лежит воспалительный процесс в илеосакральных сочленениях, в местах прикрепления связочного аппарата к телам позвонков (энтезиты), а также в телах позвонков (спондилит) с вовлечением межпозвонкового диска (спондилодисцит) и дугоотростчатых суставах. Согласно оценочным данным Международного общества по спондилоартритам (The Assessment of SpondyloArthritis international Society (ASAS, 2009)), определены критерии воспалительной БС (табл. 2).
Другая отличительная черта ССпА – энтезит – воспаление в местах прикрепления связок, сухожилий или капсулы сустава к кости (табл. 3). Считается, что энтезит является патогенетически главным, первичным поражением при спондилоартропатиях. Часто триггерами энтезитов являются травма энтезисов или перегрузки сухожилий. Энтезиты проявляются болью при движении, в котором участвует соответствующая мышца. Более отчетливо боль возникает при напряжении заинтересованной мышцы. Определяются отечность окружающих тканей и пальпаторная болезненность в области вовлеченного энтезиса. Исходом энтезопатии является, как правило, оссификация энтезиса с развитием энтезофитов. В типичных случаях, когда имеется хорошо очерченная клиническая симптоматика, отнести заболевание к группе ССпА не является сложной проблемой.
В 1991 г. Европейская группа по изучению спондилоартритов разработала первые клинические рекомендации по диагностике ССпА (табл. 4).
Эти критерии создавались как классификационные и не могут широко применяться в клинической практике, т.к. их чувствительность у пациентов с анамнезом болезни менее 1 года составляет менее 70%. Даже занимающим ведущее место в группе ССпА заболеваниям присущи значительные вариации в частоте выявления одного и того же признака (табл. 5).
Разработанные в дальнейшем Amor B. и соавт. диагностические критерии (табл. 6) показали в различных исследованиях большую чувствительность (79–87%) в какой–то мере за счет снижения их специфичности (87–90%). Эти критерии позволяют оценить в баллах степень достоверности диагноза и дают лучшие результаты в диагностике недифференцированных СпА и ранних случаев заболевания.
Одним из основных диагностически значимых проявлений ССпА является сакроилеит. Последний возникает постепенно, локализуется в области ягодиц, может носить перемежающий характер (т.е. перемещаться с одной стороны на другую) и иррадировать в проксимальные отделы бедер.
На ранней стадии заболевания сакроилеит и СпА не всегда могут быть верифицированы по данным рентгенографии, поэтому в последнее время рекомендуется прибегать для их выявления также к компьютерной или магнитно–резонансной томографии (МРТ), учитывая, что корреляция с клиническими проявлениями недостаточна.
Последнее десятилетие привнесло фундаментальные изменения в диагностику и лечение ССпА. Приоритетными составляющими пересмотра критериев заболевания явились проблема ранней диагностики и лечения, внедрение новых инструментальных методов обследования. Предложены диагностические критерии аксиального СпА, основанные на двух основных диагностических составляющих: наличии генетического маркера – HLA–B27 или сакроилеита, подтвержденного с помощью МРТ или рентгенографии (табл. 7). Разработка критериев аксиального СпА основывалась на анализе данных 649 пациентов с хронической БС в анамнезе (не менее 3 мес.), которая дебютировала до 45 лет с наличием периферических симптомов или без них.
Особое внимание уделяется МРТ–диагностике сакроилеита (дорентгенологическая диагностика), позволяющей выявить изменения в илеосакральных сочленениях на ранней стадии болезни. Для диагностики ранних признаков (острое воспаление), таких как капсулит, энтезит, синовит, остеит, предпочтительно использовать STIR/Т–1 взвешенный режим изображения с контрастированием. Хронические признаки воспалительного процесса: эрозии, склероз, отложения жира, синдесмофиты/анкилоз диагностируются в обычном режиме с использованием Т–1 взвешенного изображения.
Другой составляющей пересмотра диагностических подходов ССпА явился процесс разработки новых критериев для периферического спондилоартрита на основании анализа данных 226 пациентов без БС с периферическими проявлениями заболевания (артриты, энтезиты), возникшими в возрасте до 45 лет (ASAS, 2012). В основу критериев положены артрит (преимущественно асимметричный, нижних конечностей) и/или энтезит, и/или дактилит, сочетающиеся со следующими признаками (одним и более)): псориаз, воспалительные заболевания кишечника, предшествующая инфекция, HLA–B27, увеит и сакроилеит (по данным МРТ или рентгенографии). Кроме того, для постановки диагноза периферического СпА возможна комбинация основных симптомов и признаков с двумя и более сохраняющимися признаками: артрит, энтезит, дактилит, воспалительная БС в прошлом, семейный анамнез ССпА. Окончательный набор критериев показал хороший баланс чувствительности (77,8%) и специфичности (82,9%) (табл. 8).
Одним из преимуществ новых критериев периферического СпА является включение моноартрита и полиартрита в перечень наряду с олигоартритом, что способствует увеличению чувствительности критериев. Отличиями новых критериев СпА от ESSG–критериев является то, что энтезит и дактилит наравне с артритом отнесены к основным критериям периферического СпА и могут учитываться как в сочетании с артритом, так и без последнего. В перечень диагностических признаков также внесен генетический маркер HLA–B27. Потенциальным недостатком новых критериев периферического СпА является исключение больных с дебютом заболевания после 45 лет. Также неясно, какова степень участия поражения осевого скелета у пациентов с периферическим СпА и наоборот, объем периферических маркеров СпА при аксиальной форме заболеваний.
Известно, что основным препятствием к эффективному лечению СпА является поздняя диагностика заболевания. Новые ASAS–критерии СпА, по мнению экспертов, – значимый шаг к совершенствованию и оптимизации диагностики и терапии этой группы заболеваний. Введением понятия «осевой» СпА подчеркивается роль нерентгенологической диагностики сакроилеита – одного из основных маркеров аксиального СпА при наличии воспалительной БС у пациентов младше 45 лет. В диагностике периферического СпА (у пациентов младше 45 лет без БС) повышенное внимание уделяется энтезитам, дактилитам, а также носительству генетического маркера СпА – HLA–B27. В ближайшие годы работа экспертов ASAS, скорее всего, будет сосредоточена на проверке этих критериев в условиях клинических испытаний и реальной клинической практики.
В случае, когда при недавнем дебюте отдельных форм ССпА (РеА) удается установить присутствие этиологического фактора (Clamidia trachomatis), возможно этиотропное лечение соответствующими антибиотиками, дополняемое другими видами терапии. В случае постэнтероколитического артрита антибиотикотерапия неэффективна. В остальных случаях можно говорить только о патогенетической терапии, которая включает применение медленнодействующих («базисных») препаратов, таких как сульфасалазин, метотрексат, лефлуномид. В терапии аксиальной формы АС показано использование генно-инженерных антицитокиновых препаратов (инфликсимаб). Несмотря на то, что лечение в зависимости от нозологической формы может отличаться, в комплекс медикаментозной терапии обязательно входят препараты, непосредственно влияющие на воспаление и боль. Среди последних центральное место занимают нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), в частности ацеклофенак (Аэртал, фармацевтическая компания «Гедеон Рихтер»).
Ацеклофенак (Аэртал®) был синтезирован в 1982 г. и зарекомендовал себя как препарат, обладающий высокой антивоспалительной активностью и хорошей переносимостью. В Европе он стал широко применяться с 1997 г., а начиная с 2002 г. – и в России. Ацеклофенак на сегодняшний день широко используется во врачебной практике более чем в 60 странах мира. К настоящему времени им пролечено более 80 млн человек.
Ацеклофенак является производным фенилацетиловой кислоты (2–[2,6–дихлорфенил амино] фенилацетоуксусная кислота) и по своей структуре близок к диклофенаку. Он обладает высокой степенью связывания с белком (99%). При пероральном применении быстро и полностью адсорбируется и спустя 1,5–2 ч достигает своей максимальной концентрации в крови. Препарат не обладает кумулятивной активностью, а его фармакокинетика не зависит от возраста пациентов. Помимо основного фармакологического эффекта, характерного для всех НПВП, – блокады циклооксигеназы, Аэртал подавляет синтез провоспалительных цитокинов (интерлейкина–1 и фактора некроза опухоли–aльфа). Ацеклофенак не кумулируется в организме и не изменяет свою фармакокинетику в зависимости от возраста, поэтому его можно принимать пожилым больным. Пиковая концентрация препарата в плазме достигается через 1,4–2,8 ч после однократного приема 100 мг Аэртала. Препарат полностью метаболизируется в печени, период полувыведения составляет 4 ч.
В отличие от ряда других НПВП ацеклофенак (Аэртал) оказывает стимулирующий эффект на синтез хрящевого матрикса, что свидетельствует о преимуществе данного препарата при лечении патологии суставов, связанной с деструкцией хряща и субхондральной кости. Выпускается Аэртал в виде таблеток для перорального приема по 100 мг. Рекомендуется принимать по 1 таблетке 2 р./сут., запивая достаточным количеством жидкости, вне зависимости от приема пищи. Аэртал обладает хорошей переносимостью и высоким профилем безопасности.
При лечении Аэрталом больных ССпА удается добиться лучшего соотношения индекса эффективность/безопасность, при том, что антивоспалительное его действие эквивалентно действию стандартных НПВП. В мультицентровом двойном слепом параллельном исследовании Аэртала 100 мг и индометацина 100 мг, проведенного Batle–Gauda и соавт. (1996), было показано, что оба препарата активно воздействуют на такие параметры патологического процесса, как боль, утренняя скованность, подвижность в поясничном отделе позвоночника по модифицированному индексу Шобера, глобальная оценка болезни пациентом и врачом. Достоверных различий оцениваемых показателей в двух группах больных не было выявлено.
В то же время Аэртал вызывает меньше нежелательных эффектов, чем индометацин и другие «традиционные» НПВП. Так, метаанализ безопасности ацеклофенака, основанный на 13 двойных слепых рандомизированных исследованиях, в которых приняли участие 3574 больных с ССпА, остеоартрозом и РА, продемонстрировал лучший профиль безопасности по сравнению с классическими НПВП, включая диклофенак, индометацин, напроксен, пироксикам и теноксикам. При лечении группы больных ацеклофенаком у них в 1,38 раза реже встречались нежелательные явления по сравнению с группой больных, лечившихся традиционными НПВП, при этом отмена терапии в связи с токсичностью данного препарата также встречалась достоверно реже, чем у больных группы сравнения.
В рандомизированном контролируемом исследовании назначение 126 больным анкилозирующим СпА ацеклофенака в дозе 200 мг/сут. и напроксена в дозе 1000 мг/сут. одинаково эффективно снижало интенсивность болей и способствовало улучшению функциональной активности. Также была продемонстрирована равная терапевтическая эффективность ацеклофенака и других НПВП (индометацин, теноксикам и напроксен) в отношении купирования боли, уменьшения продолжительности утренней скованности и улучшения двигательной активности при болезни Бехтерева.
При оценке нежелательных явлений при применении ацеклофенака необходимо отметить, что их спектр оказался близок таковому при лечении другими НПВП, однако существенно различался по частоте их развития. Это было продемонстрировано в широко известном исследовании SAMM (Safety Assessment of Marketed Medicines), в котором принимали участие 10 142 больных с разными ревматическими заболеваниями (анкилозирующий СпА, РА и остеоартроз); 7890 больным был назначен ацеклофенак, 2252 – диклофенак. На основании полученных данных авторы пришли к выводу, что применение ацеклофенака сопровождалось меньшим риском развития НПВП–гастропатий и лучшей переносимостью даже с учетом того, что среди больных, получавших ацеклофенак, было значительно больше пациентов с патологией ЖКТ в анамнезе.
Таким образом, в настоящее время разработаны и внедрены современные критерии воспалительной БС, новые инструментальные методы диагностики сакроилеита, разработан дифференцированный подход к диагностике и лечению серонегативных СпА.

Литература
1. Бадокин В.В. Ацеклофенак (Аэртал) в терапии заболеваний суставов и позвоночника // РМЖ. 2006. № 25. С. 1800–1804.
2. Лила А.М. Применение Аэртала (ацеклофенака) в ревматологической практике. Справочник поликлинического врача. 2010. № 8. С. 47–50.
3. Насонова В.А. Возможности и перспективы НПВП: анальгетическая и противовоспалительная активность ацеклофенака // РМЖ. 2005. № 2. С. 100–103.
4. Amor B., Dougados M., Listrat V. et al. Are classification criteria for spondylarthropathy useful as diagnostic criteria? // Rev Rhum Engl Ed. 1995. Vol. 62 (1). Р. 10–15.
5. Amor B.: Reiter’s syndrome: diagnosis and clinical features // Rheum Dis Clin North Am. 1998. Vol. 24. Р. 677–695.
6. Collantes–Estevez E., Cisnal D.M., Munoz–Gomariz E. Assessment of 2 systems of spondyloarthropathy diagnostic and classification criteria (Amor and ESSG) by a Spanish multicenter study. European Spondyloarthropathy Study Group // J Rheumatol. 1995. Vol. 22 (2). Р. 246–251.
7. Dougados M., Van der Linden S., Juhlin R. et al. The European Spondylarthropathy Study Group: preliminary criteria for the classification of spondylarthropathy // Arthritis Rheum. 1991. Vol. 34. Р. 1218.
8. Kataria R.K., Brent L.H. Spondyloarthropathies // Am Fam Physician. 2004. Vol. 69 (12). Р. 2853–2860.
9. Dougados M., Hermann K.G., Landewe R. et al. Assess spondyloarthritis to international Society (ASAS) handbook: a guide The Assessment of spondyloArthritis // Ann Rheum Dis. 2009. Vol. 68. Р. 1–44.
10. Sarah Lipton, Atul Deodhar, The New ASAS Classification Criteria for Axial and Peripheral Spondyloarthritis Int // J Clin Rheumatol. 2012. Vol. 7 (6). Р. 675–682.
11. Bort R., Ponsoda X., Carrasco E. et al. Metabolism of aceclofenac in humans // Drug Metab Dispos. 1996. Vol. 24. Р. 834–841.
12. Hinz B., Rau T., Augel D. et al. Aceclofenac spares cyclooxygenase 1 as a result of limited but sustained biotransformation to diclofenac // Clin Pharmacol Therap. 2003. Vol. 74. Р. 222–235.
13. Kornasoff D., Frerick H., Bowdler J. et al. Aceclofenac is a well–tolerated alternative to naproxen in the treatment of osteoarthritis // Clin Rheumatol. 1997. Vol. 16 (1). Р. 32–38.
14. Masso Gonzalez E.L., Patrignani P., Tacconelli S., Garcia Rodriguez L.A. Variability among nonsteroidal antiinfl ammatory drugs in risk of upper gastrointestinal bleeding // Arthritis Rheum. 2010. Vol. 62 (6). Р. 1592–1601.