Системная энзимотерапия при артрите

А. Б. Зборовский, М. Ю. Стажаров, Е. Э. Мозговая — Научно-практическая ревматология — №1, — 2003 – с.64-69.

Лечение ревматических заболеваний (РЗ) сегодня является одной из наиболее актуальных проблем в медицине. Большинство РЗ продолжает относиться к разряду неизлечимых. Имеющиеся в нашем арсенале лекарственные препараты для лечения ревматических заболеваний (РЗ) в лучшем случае, снижают активность и замедляют прогрессирование патологического процесса. В то же время сами они достаточно агрессивны.

В связи с этим ведется активный поиск новых эффективных методов и средств лечения, обладающих минимальными побочными эффектами. Одним из них является метод системной энзимотерапии (СЭТ), который основан на кооперативном воздействии целенаправленно составленных смесей гидролитических энзимов растительного и животного происхождения, оказывающих лечебное воздействие.

Фармакологическая эффективность препаратов СЭТ была продемонстрирована на объективных, стандартизованных моделях, при проведении экспериментов на животных и в клинических испытаниях. Комбинированные энзимные препараты оказывают клинически значимые противовоспалительное, противоотечное, иммуномодулирующее, аналгезирующее действия, фибринолитический и тромболитический эффекты, улучшают реологические свойства крови.

Клиническое применение.

Ревматоидный артрит.

В ряде исследований проводили оценку возможностей применения препарата вобэнзим в комплексном лечении РА. Было подтверждено, что включение вобэнзима в схему лечения РА усиливает эффективность базисных средств.

При сравнительном рандомизированном исследовании выявлена большая эффективность лечения в подгруппе больных, получавших метотрексат (МТ) + вобэнзим.

Больные РА были разделены на 2 группы: первая получала нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) и МТ в дозе 5 — 7,5 мг/нед, вторая — НПВП, МТ и вобэнзим в дозе 30 драже/сут в течение первого месяца и 21 драже/сут — в течение последующих 5 месяцев. У пациентов второй группы отмечалось более быстрое (через месяц от начала лечения) и явное уменьшение отечности суставов, сокращение времени утренней скованности, уменьшение суставного индекса, индексов Ричи и Ли, что способствовало существенному улучшению качества жизни обследуемых пациентов. «Хороший» и «удовлетворительный» эффекты в группе больных, получавших вобэнзим, по мнению пациентов и оценке врачей, наблюдался у 77% обследованных. При этом эффективность терапии у больных второй группы с быстропрогрессирующим вариантом РА была выше, чем при медленнопрогрессирующем течении болезни, что, по-видимому, отражает общую тенденцию к более быстрому регрессу иммунновоспалительной активности у больных с выраженными проявлениями заболевания.

Особенностью динамики содержания ЦИК на фоне приема вобэнзима было некоторое преходящее повышение концентрации иммунных комплексов в сыворотке крови в течение первого месяца лечения, что могло быть связано со способностью энзимов «вымывать» иммунные комплексы, фиксированные в тканях, а также расщеплять их дисульфидные связи, увеличивая тем самым количество ЦИК за счет их фрагментации.

У больных РА, получавших традиционную базисную терапию, различные побочные эффекты наблюдались в 44,7% случаев, в то время как у больных, в схему лечения которых был включен вобэнзим, — в 31,8%. В то время как у 8 пациентов 1-й группы базисные препараты были отменены из-за развившейся лейкопении (3 случая), нефропатии (3 случая), диспепсического синдрома (1 случай) и обострения хронического холецистита (1 случай), то для купирования побочного эффекта вобэнзима (учашение стула у 5 больных) достаточно было снизить дозу препарата в 2 раза (с 30 до 15 драже/сут.)

По данным Токаревой Л.В. с соав. применение вобэнзима в комбинации с МТ и НПВП позволило снизить дозу НПВП на 50-80% (уже через 5-7 дней после начала приёма препарата), МТ вдвое (до 2,5-5 мг/нед), а у 30% больных впоследствии отменить МТ. Включение в схему лечения больных РА вобэнзима улучшает переносимость базисной терапии, позволяет назначать базисные препараты и НПВП длительно и в меньших дозах, что не только сокращает возможность нежелательных побочных эффектов, но и исключает наиболее серьёзные из них (гепато- и нефротоксическое действие, лейкопению, реактивацию инфекций и т.д.)

Представляют интерес работы, рассматривающие возможность использования в качестве базисных самих полиэнзимных препаратов системного действия. Согласно исследованиям, проводившимся у больных с непереносимостью ранее назначенных препаратов золота и МТ, а также с минимальной активностью и легким течением РА при длительном (в течение 12 мес) приеме вобэнзима был получен клинический эффект, сопоставимый с эффектом тауредона или МТ, при лучшей переносимости полиэнзимного препарата.

Таким образом, использование препаратов СЭТ в комплексном лечении РА повышает эффективность, уменьшает побочные действия и позволяет снизить дозы традиционных базисных препаратов, НПВП, что особенно целесообразно у больных с множественными висцеральными поражениями, высокой активностью, быстропрогрессирующим течением, резистентными к терапии формами заболевания. Кроме того, вобэнзим или флогэнзим (в варианте монотерапии) могут назначаться больным с РА с минимальной степенью активности и легким течением заболевания, а также некоторым больным, имеющим противопоказания к иммуносупрессивной терапии в связи с тяжелым анемическим синдромом, цитопенией различной степени выраженности.

Реактивные артриты.

Представляет интерес использование препаратов вобэнзим и флогэнзим в комплексной терапии с антибиотиками у больных урогенными реактивными артритами, развившимся на фоне хламидийной инфекции. Включение в схему вобэнзима в дозе 24 драже/сут в течение 30 дней и флогэнзима в дозе 9 драже /сут в течение 2-х месяцев лечения способствовало более выраженному снижению клинико-лабораторных проявлений воспалительной активности заболевания. Эффективность элиминации хламидий (уреаплазмы) к концу 2-го месяца наблюдения составила 74,3%, что было на 22,7% выше, чем у лиц, не получавших энзимотерапию.

Остеоартроз (ОА).

В рамках рандомизированного двойного слепого клинического исследования сравнивалась эффективность применения вобэнзима и диклофенака у больных гонартрозом с явлениями синовита. В течение 5 недель первая группа больных принимала вобэнзим (по 7 драже 4 раза в день), вторая группа — диклофенак (по 50 мг 2 раза в день). В заключительном обследовании в обеих группах был отмечен равноценный клинический эффект: уменьшение «стартовых» болей, болей при активных и пассивных движениях, в покое, при нагрузке, в ночной период и при пальпации, увеличение подвижности коленного сустава. Переносимость вобэнзима была лучшей, чем диклофенака, побочных эффектов на фоне СЭТ не наблюдалось. Аналогичные результаты получены и другими авторами.

Системная красная волчанка (СКВ).

Использование полиэнзимных препаратов в комплексной терапии СКВ позволяет существенно улучшить результаты лечения, способствует более быстрому регрессу клинико-лабораторных показателей иммуновоспалительной активности заболевания.

В рандомизированном исследовании, больным СКВ с поражением почек (нефротический, гипертонический, смешанный вариант гломерулонефрита, нефрит с изолированным мочевым синдромом) к проводимой терапии циклофосфамидом (6 пульсов в дозе 750-1000 мг/м* на 1-й, 4-й, 8-й, 14-й, 20-й, 26-й неделе лечения) и преднизолоном (20 мг/сут per os ) был добавлен вобэнзим (по 3 драже 3 раза/сут). Через 26 недель лечения произошло значительное улучшение в 63,3 %, улучшение в 27,3 %, тогда как в контрольной группе эти показатели составляли 53,3 % и 33,3%. соответственно Таким образом, изучаемые схемы лечения по общей эффективности были примерно идентичными (90,9% и 86,6%), а по показателю значительных улучшений схема, включающая вобэнзим, несколько превосходила контрольную.

Цитопении и диспепсические расстройства (16,5% случаев), инфекционные осложнения (9,1% случаев) значительно реже возникали при назначении вобэнзима, чем в контрольной группе (26,7% и 26,6% случаев соответственно).

Таким образом, включение вобэнзима в комплекс лечения СКВ следует рассматривать как несомненно терапевтически полезное при быстропрогрессирующих вариантах течения, высокой активности заболевания с тяжелыми висцеральными проявлениями. СЭТ позволяет снизить дозы НПВП и глюкокортикоидов и является методом выбора при плохой переносимости или недостаточной эффективности цитотоксических средств.

Фибромиалгия.

Под нашим наблюдением находились 32 женщины в возрасте от 32 до 54 лет, у которых диагноз первичной фибромиалгии соответствовал диагностическим критериям. Продолжительность болезни у них составляла от 3-х до 16-ти лет. Больным в течение 4-6 недель проводилась СЭТ препаратом вобэнзим: по 4-6 драже/сут.

Результаты обследования показали, что у 92,7% больных наблюдалась положительная динамика клинических показателей. Средние значения болевого мышечного индекса, утомляемости и скованности претерпели наибольшие изменения. Число болезненных точек после лечения достоверно уменьшалось (р< 0,01). Все больные отметили значительное улучшение самочувствия, повышение работоспособности, улучшение эмоционального статуса.

Детские ревматические заболевания.

В открытое пилотное 6-месячное исследование было включено 10 больных с ювенильным хроническим артритом (ЮХА). Больные получали 15 драже вобэнзима в день в сочетании с одним из препаратов НПВП. Под влиянием вобэнзима произошло снижение болевых ощущений в суставах в состоянии покоя, а также уменьшение чувствительности при пальпации. Реализация лечебного потенциала препарата начиналась, как правило, через 4-5 месяцев. Одновременно отмечено влияние испытуемого средства на системные проявления ЮХА. Побочных эффектов терапии вобэнзимом ни у одного из пациентов на фоне лечения не было отмечено.

В литературе также имеются данные об успешном применении вобэнзима у детей с другими системными поражениями соединительной ткани. Полученные результаты позволяют говорить о возможном расширении показаний к проведению СЭТ в детской ревматологии.

Побочные эффекты и тактика лечения.

Обычно препараты СЭТ переносятся хорошо. Однако при применении больших доз иногда появляется метеоризм и чувство недомогания. Этого можно избежать, разделив дневную дозу на большее количество приемов. В очень редких случаях возможна аллергическая кожная реакция, исчезающая сразу после прекращения приема лекарства.

Необходимо учитывать индивидуальные различия в интенсивности всасывания энзимных препаратов при подборе их дозировки. У некоторых пациентов лечение нужно начинать с низких доз, постепенно увеличивая их до той оптимальной дозы, при которой не наступают нежелательные побочные эффекты.

Абсолютным противопоказанием к применению СЭТ является повышенная чувствительность к содержащимся в препаратах веществам, относительным противопоказанием — тяжелые нарушения свертываемости крови.

При исследовании в динамике содержания ферментов поджелудочной железы (амилазы, липазы, трипсина и ингибитора трипсина) статистически достоверных различий между группами больных РА, получавших традиционную терапию и комбинированную с включением вобэнзима, выявлено не было. Синдром «отмены» у больных, в течение длительного времени принимавших энзимные препараты, не зарегистрирован.

Проведенные исследования показати, что в арсенале противоревматических средств появился новый достаточно эффективный противовоспалительный и иммуномодулирующий препарат с возможными базисными свойствами — вобэнзим. Можно утверждать, что СЭТ действительно представляет собой альтернативный метод лечения широкого спектра РЗ, в том числе и в педиатрической ревматологии. СЭТ характеризуют клиническая эффективность в сочетании с хорошей переносимостью высоких доз при длительном применении.

Добавлено 22 июня 2006.Версия для печати

comments powered by

Материалы по теме:

Источник

Среди системных аутоиммунных заболеваний особое место занимают ревматоидный артрит (РА) и системная красная волчанка (СКВ). Это связано с высокой распространенностью и социальной значимостью данных заболеваний, их чрезвычайной гетерогенностью, а также отсутствием единых алгоритмов фармакотерапии. Ежегодная заболеваемость СКВ составляет от 6 до 35 новых случаев на 100 000 населения.

Ревматоидный артрит — наиболее часто встречающееся воспалительное заболевание суставов, распространенность в популяции около 1%, характеризующееся неуклонно прогрессирующим течением с поражением суставов, приводящее к ранней инвалидизации и снижению продолжительности жизни [3, 4].

В основе патогенеза РА лежат иммунные нарушения, характеризующиеся патологией Т-клеточного звена иммунитета, а также гиперпродукцией провоспалительных цитокинов (ИЛ-1β, ФНО-α, ИЛ-6, ИЛ-8 и др.) [3, 5]. В результате развивающихся изменений В-лимфоциты продуцируют агрегированный (измененный) IgG, способный вступать в реакцию по типу антиген-антитело. Воспринимая измененный IgG как чужеродный антиген, плазматические клетки синовиальной оболочки вырабатывают антитела — ревматоидные факторы — классов IgG и IgМ. При взаимодействии ревматоидных факторов и иммуноглобулинов образуются иммунные комплексы, которые индуцируют выработку провоспалительных цитокинов, активируют компоненты комплемента, вызывающие хемотаксис и повреждение клеток, а также активацию системы свертывания крови. Это ведет к развитию и поддержанию иммуновоспалительного процесса в тканях суставов и внутренних органах.

В основе аутоиммунных нарушений при СКВ лежит патология гуморального звена иммунитета, характеризующаяся спонтанной неконтролируемой В-клеточной гиперреактивностью с нарушением продукции ИЛ-2 и образованием антител к компонентам ядер и цитоплазмы собственных клеток — антинуклеарных антител (АНА). Клинические системные проявления СКВ связаны с развитием васкулита, обусловленного образованием иммунных комплексов с последующим осаждением их на эндотелии сосудов, снижением клиренса ЦИК, изменениями в системе комплемента, включая генетически обусловленный дефицит С2- и С4-компонентов комплемента.

Основными средствами «актуальной» терапии РА и СКВ являются нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), которые применяются для купирования лихорадки, уменьшения болевого синдрома и улучшения функции пораженных суставов. Наиболее широко применяются «стандартные» НПВП — диклофенак, кетопрофен, напроксен и др. Однако при их длительном применении часто развиваются НПВП-индуцированные гастропатии, проявляющиеся эрозиями (нередко множественными) или язвами антрального отдела желудка или двенадцатиперстной кишки. Создание нового класса НПВП — селективных ингибиторов ЦОГ-2 — позволяет снизить риск развития НПВП-гастропатий, при этом противовоспалительный и обезболивающий эффекты этих препаратов сопоставимы с таковыми «стандартных» НПВП. Из группы ЦОГ-2 ингибиторов применяются нимесулид (найз, нимесил), мелоксикам (мовалис), целекоксиб (целебрекс), рофекоксиб (виокс) и др.

Глюкокортикоиды по-прежнему занимают важное место в комплексной терапии РА и СКВ. Преднизолон в низких дозах (5–10 мг) назначается больным РА для достижения адекватного контроля за ревматоидным воспалением, в высоких(1000 мг/сут) — для быстрого подавления активности иммуновоспалительного процесса (в варианте пульс-терапии). Сейчас уже ни у кого не вызывает сомнений положение о том, что глюкокортикоиды следует назначать больным СКВ в течение многих лет, чередуя высокие дозы в фазы обострения заболевания с поддерживающими при стихании иммуновоспалительного процесса и даже в период клинической ремиссии.

Основой лечения РА является применение базисных препаратов, способных модифицировать течение заболевания — сульфасалазина, метотрексата, имурана, циклофосфана, циклоспорина А, лефлюномида, антицитокиновых «биологических» агентов. «Золотым стандартом» фармакотерапии РА в настоящее время считается метотрексат, обладающий высоким терапевтическим индексом и низкой токсичностью. В последние годы рекомендуется назначать метотрексат в более высоких дозах — 10–15 мг в нед, иногда до 25 мг в нед. К числу эффективных препаратов для лечения РА относятся также соли золота (тауредон), D-пеницилламин, имуран, циклоспорин А. Одним из новых базисных антиревматических препаратов является лефлюномид (арава), обладающий антипролиферативным и противовоспалительным действием.

В лечении СКВ обнадеживающие результаты получены при использовании иммуносупрессанта селективного действия — мофетила микофенолата (селлсепта). Препарат является пролекарством, оказывает выраженный антипролиферативный эффект в отношении Т- и В-лимфоцитов и проявляет цитостатическую активность.

Установление фундаментальной роли в патогенезе РА интерлейкинов позволило рассматривать их в настоящее время в качестве перспективных «мишеней» антиревматической терапии. В настоящее время используются химерные моноклональные антитела к ФНО-α (инфликсимаб), рекомбинантный растворимый ФНО-α-рецептор, соединенный с Fc фрагментом IgG (Etanercept) и рекомбинантный растворимый антагонист ИЛ-1 (Anakinra) [5]. Однако широкое применение «биологических» агентов в значительной степени становится проблематичным из-за их высокой стоимости и нередко развивающихся побочных эффектов.

Таким образом, на сегодняшний день антиревматические препараты не полностью удовлетворяют предъявляемым требованиям в связи с недостаточной их эффективностью, а также из-за высокого риска побочных эффектов: миелосупрессий, патологических изменений со стороны органов желудочно-кишечного тракта и почек. Следует также упомянуть о недостаточном и поздно проявляющемся противовоспалительном эффекте, риске развития онкогематологических заболеваний и др.

Одним из альтернативных методов лечения является метод системной энзимотерапии (СЭТ), основанный на использовании целенаправленно составленных смесей гидролитических энзимов растительного и животного происхождения [6]. Среди препаратов СЭТ можно упомянуть вобэнзим и флогэнзим (MUCOS Pharma GmbH & Co., Германия).

Системная энзимотерапия за последние 10 лет нашла широкое применение при лечении различных заболеваний внутренних органов, в том числе и аутоиммунных [6, 8]. В частности, показано, что под действием гидролитических энзимов уменьшается инфильтрация плазматическими белками интерстиция и увеличивается элиминация белкового детрита и депозитов фибрина в зоне воспаления [7, 10]. Это, в свою очередь, обеспечивает улучшение микроциркуляции и ускоряет течение восстановительного процесса. Доказано также, что гидролитические энзимы могут модулировать активность ряда провоспалительных цитокинов (ИЛ-β, ФНО-α, ИЛ-6, ИЛ-8 и др.), играющих ключевую роль в патогенезе ревматических заболеваний [2, 9]. Способность энзимов подавлять экспрессию цитокиновых рецепторов на «клетках-мишенях», поддерживая тем самым их оптимальную концентрацию, возможно, и является одним из регуляторных механизмов, противодействующих массовому проявлению провоспалительных эффектов цитокинов на системном уровне.

Известно, что в организме протеиназы связываются преимущественно с двумя ингибиторами плазмы крови — α1-антитрипсином (a1-АТ) и α2-макроглобулином (α2 -МГ), при этом α1-АТ полностью блокирует активность ферментов поджелудочной железы, а α2 -МГ лишь ограничивает их способность действовать на большинство высокомолекулярных субстратов. Протеиназы, входящие в состав препаратов СЭТ, осуществляют свою функцию в связанном с α2-МГ состоянии, в котором активный центр фермента не блокируется, а сам фермент приобретает новые свойства. Во-первых, энзим теряет способность расщеплять большинство белков крови и тканей, а его активность проявляется только в отношении низкомолекулярных пептидов; во-вторых, фермент в комплексе с α2-МГ становится «неуязвим» для действия других ингибиторов плазмы крови — α1-АТ, антитромбину III и др., а также не подвергается аутолитической инактивации.

Нами обследовано 120 пациентов с ревматическими заболеваниями (82 человека с РА и 38 — с СКВ). Возраст больных РА (25 мужчин и 57 женщин) составлял 26–66 лет, давность заболевания колебалась от 3 мес до 19 лет (в среднем 92,4±15,3 мес). У 27 пациентов была диагностирована суставная форма болезни, у 55 — суставно-висцеральная. Наиболее часто из внесуставных проявлений РА диагностировались анемический синдром (61,3%), лихорадка (50,7%), лимфоаденопатия (51,2%), спленомегалия (33,8%) и ревматоидные узелки (23,2%). Диагностические титры ревматоидного фактора обнаружены у 68 больных. 1-я группа больных РА (38 пациентов) получала НПВП и метотрексат в дозе 7,5–12,5 мг/нед, 2-я (44 пациента) — НПВП, метотрексат (7,5–12,5 мг/нед) и вобэнзим в дозе 30 драже/сут в течение первых двух недель, а затем по 21 драже/сут.

Группу СКВ составили 38 больных (9 мужчин и 29 женщин) от 18 до 46 лет, «стаж» заболевания 34,7±11,2 мес. Острое течение СКВ отмечалось у 12, подострое — у 11 и хроническое — у 15 больных. Люпус-нефрит был выявлен у 11 больных, периферическая лимфоаденопатия — у 9, лейкопения, тромбоцитопения отмечены у 17 пациентов. Больные СКВ были также разделены на две группы, 1-я из которых (16 пациентов) получала традиционную терапию (преднизолон в дозе 10-45 мг/сут, НПВП в средних терапевтических дозах, 6 больным был назначен метотрексат по 7,5 мг/нед, 6 — циклофосфан по 200 мг через день внутримышечно, 4 — делагил по 0,25 г/сут), а 2-й группе (22 пациента) наряду с ГКС, НПВП и цитостатиками был назначен вобэнзим в дозе 21-30 драже/сут. Контроль над параметрами заболевания осуществлялся на протяжении 3 мес.

При анализе клинических показателей у больных РА было установлено, что у пациентов 2-й группы наблюдалось более значимое уменьшение длительности утренней скованности, снижение индексов Ritchie и Lee, а также индекса боли, определяемого по 10-сантиметровой визуальной аналоговой шкале (ВАШ) (табл.). Важным является и тот факт, что снижение воспалительной активности заболеваний наблюдалось уже через 5–7 дней после начала приема препарата, что давало возможность уменьшить дозу принимаемых НПВП и тем самым снизить риск возникновения НПВП-гастропатии.

При анализе лабораторных показателей отмечено более значимое снижение уровня СОЭ, концентрации глобулиновых белковых фракций и IgM у пациентов c РА 2-й группы.

У всех обследованных больных РА отмечалось достоверное снижение уровня ЦИК в сыворотке крови уже после 2 мес терапии. Однако если у больных 1-й группы снижение концентрации ЦИК в процессе лечения составило 24,3%, то у пациентов 2-й группы — 40,9% (р < 0,01). Обнаружена прямая корреляционная зависимость между концентрацией ЦИК и длительностью утренней скованности (r = +0,41, p < 0,05), индексом Ritchie (r = +0,47, p < 0,01) и индексом боли (r = +0,55, p < 0,01).

При обследовании больных СКВ после месячного курса терапии у пациентов 2-й группы зафиксировано более значимое снижение показателей СОЭ, СРБ, сиаловых кислот, белковых глобулиновых фракций, антинуклеарных антител, а также концентрации фибриногена. У 4 больных с торпидным течением заболевания на фоне СЭТ удалось достичь стабилизации заболевания, в то время как предшествовавшая длительная цитостатическая терапия не контролировала активность иммуновоспалительного процесса.

Снижение активности заболевания у больных СКВ подтверждалось и положительной динамикой иммунограммы. У пациентов 2-й группы установлено более выраженное снижение концентрации иммуноглобулинов, ЦИК и антинуклеарных антител по сравнению с показателями больных 1-й группы.

На фоне приема вобэнзима как у больных РА, так и СКВ наряду с положительной динамикой лабораторных показателей отмечался более быстрый регресс и системных проявлений заболеваний, в частности васкулита, периферической лимфоаденопатии, а также восстановление показателей периферической крови. Хороший эффект от терапии наблюдался при резистентных формах РА, в том числе отмечено стойкое подавление ревматоидного синовита. Кроме того, у 15 (34,1%) больных РА 2-й группы назначение вобэнзима позволило снизить дозу НПВП на 50–75% уже в первые 2 нед терапии, а у 6 (27,3%) больных СКВ в течение 1 мес уменьшить поддерживающую дозу преднизолона до 5–7,5 мг/сут, что существенно снижает риск развития побочных эффектов глюкокортикоидной терапии.

Таким образом, применение препаратов СЭТ (вобэнзима, флогэнзима) в комбинации с базисными средствами целесообразно у больных РА и СКВ с высокой клинико-иммунологической активностью заболеваний, особенно при быстропрогрессирующих вариантах течения, а также у больных с множественными висцеральными поражениями; при резистентных к терапии формах РА и СКВ; с целью снижения дозы применяемых НПВП и глюкокортикоидов, а также как метод выбора при непереносимости или недостаточной эффективности цитостатических средств. Кроме того, вобэнзим в варианте монотерапии может назначаться больным РА и СКВ, имеющим противопоказания к иммуносупрессивной терапии в связи с существующими изменениями периферической крови (тяжелый анемический синдром, цитопении различной степени выраженности и др.).

В. И. Мазуров, доктор медицинских наук, профессор, член-корреспондент РАМН
А. М. Лила, доктор медицинских наук, профессор
СПбМАПО, Санкт-Петербург

Источник