Системный остеопороз при ревматоидном артрите

Ревматоидный артрит (РА) относится к заболеваниям высокой медико–социальной значимости, обусловленной как значительной его распространенностью, так и прогрессирующим характером течения, приводящим к ранней инвалидизации больных трудоспособного возраста.

РА занимает особое место среди различных заболеваний, которые могут явиться причиной вторичного остеопороза. Клиническое значение остеопороза в первую очередь определяется высоким риском переломов костей скелета, что существенно снижает качество жизни и ухудшает прогноз у больных РА [2]. Развитие остеопороза и суставной деструкции при хроническом ревматоидном воспалении имеет общие патогенетические механизмы развития и связано с активацией системы иммунитета, гиперпродукцией «провоспалительных» и недостаточным синтезом «антивоспалительных» цитокинов, дисбалансом в системе RANKL/RANK/OPG, приводящим к активации остеокластогенеза и повышению костной резорбции [5,6,11] (рис. 1).

Рис. 1. Патогенетические механизмы развития остеопороза при РА

Потери костной массы при РА могут носить как локальный (периартикулярный), так и системный (генерализованный) характер. Периартикулярный остеопороз является одним из ранних диагностических критериев РА [2]. В развитии остеопороза при РА, помимо общих факторов риска (возраст, пол, генетическая предрасположенность и др.), особое значение приобретают факторы, ассоциированные с самим заболеванием (табл. 1). Несмотря на многочисленные исследования, роль каждого из них в нарушении костного метаболизма остается до конца не изученной.

Учитывая влияние иммуновоспалительных нарушений на ремоделирование костной ткани, «резорбтивный» эффект «провоспалительных» цитокинов, представляется бесспорной взаимосвязь активности воспаления и снижения костной массы у больных РА. Установлено, что снижение минеральной плотности костной ткани (МПКТ), а также увеличение продукции биохимических маркеров костной резорбции (гидроксипролина, пиридинолина и др.) достоверно коррелирует с клиническими и лабораторными показателями активности РА [5,8], ввиду чего предлагается рассматривать МПКТ в качестве маркера тяжести воспалительного процесса и прогрессирования болезни [7,10].

Пол и возраст больных являются определяющими факторами в развитии остеопороза. Большинством исследователей указывается на более частое выявление остеопороза у женщин, что связывается как с эстрогенной недостаточностью, возникающей в период менопаузы, так и с исходно низкой костной массой по сравнению с мужчинами [4]. Установлено, что женщины в течение жизни в среднем теряют до 35% кортикальной и около 50% трабекулярной костной массы, тогда как у мужчин данные потери составляют всего лишь 20% и 15% соответственно [1]. Вместе с тем имеются данные, указывающие на более быструю потерю костной массы при РА у молодых мужчин, при том что наибольшее снижение МПКТ отмечается у женщин в постменопаузальном периоде [2].

Несомненную роль в генезе остеопороза играет снижение физической активности больных РА. По данным ряда исследований, снижение функциональной способности, как и низкий вес тела больных РА, ассоциируются со снижением МПКТ и являются прогностически неблагоприятными факторами [7,9].

Данные о влиянии длительности заболевания РА на МПКТ противоречивы. Отмечено, что МПКТ коррелирует с длительностью заболевания РА, а наибольшая скорость снижения костной массы развивается в первые годы болезни [12]. Некоторыми исследователями указывается на преимущественно локальный характер развития остеопороза у больных на ранней стадии РА, тогда как генерализованное снижение плотности кости отмечается лишь на поздних стадиях болезни. Согласно другим исследованиям, генерализованный остеопороз быстрее прогрессирует в первые годы болезни и является индикатором тяжести системного воспалительного процесса [9,10].

Особый интерес представляет изучение влияния на ремоделирование костной ткани противовоспалительной и иммуносупрессивной терапии. Значение глюкокортикоидов (ГК) в развитии остеопороза общеизвестно. В результате терапевтического применения ГК остеопороз развивается у 30–50% пациентов [3]. Наиболее важными факторами определяющими развитие ГК–индуцированного остеопороза считаются:

высокая кумулятивная доза ГК
возраст старше 50 лет
постменопаузальный период.

На фоне лечения высокими дозами ГК потеря костной массы в среднем составляет 5–15% в год [4]. Наиболее быстрое снижение плотности костной ткани развивается в течение первых 6–12 месяцев от начала ГК терапии. В настоящее время широко обсуждается вопрос о раннем назначении при РА низких доз ГК, возможном их позитивном и негативном воздействии на костное ремоделирование. Получены данные о том, что лечение низкими дозами (<5 мг/сут) ГК не оказывает существенного влияния на костную массу. Более того, при ревматоидном артрите ГК могут оказывать определенный протективный эффект за счет снижения активности воспалительного процесса и улучшению функциональной способности пациентов [5]. Вместе с тем в ряде контролируемых исследований показано, что даже назначение минимальных доз ГК (2,5 мг/сут) может оказывать нежелательное действие на метаболизм костной ткани и способствовать снижению костной массы [12,13].

Основными методами диагностики остеопороза являются:

– рентгенография костей,

– остеоденситометрия.

Общими рентгенологическими признаками остеопороза являются повышение прозрачности костного рисунка, истончение и подчеркнутость кортикального слоя, расширение костно–мозгового канала [1]. Однако использование данного метода в диагностике остеопороза ограниченно ввиду его низкой чувствительности. Результаты, полученные на основании визуальной оценки рентгенограмм, недостаточны для выявления остеопороза у больных с начальными проявлениями РА [2]. Это связано, во–первых, с субъективностью восприятия, во–вторых, с возможностью визуального распознавания остеопороза лишь при значительной (не менее 25–30%) потере костной массы [5]. В этой связи особую важность приобретают методы количественной оценки остеопороза. Измерение МПКТ методом остеоденситометрии является основным количественным показателем, определяющим выраженность остеопороза и риск переломов. «Золотым стандартом» в определении МПКТ считается метод двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии (DXA).

Нами проводилось изучение состояния МПКТ в различных участках скелета методом двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии у больных на ранней стадии РА. Обследовано 30 больных с достоверным диагнозом РА согласно критериям АРА (1987), из них 22 женщины и 8 мужчин. Средний возраст обследованных больных составил 48,5±3,7 года, а длительность заболевания 5,7±1,1 месяцев. Все больные РА принимали только нестероидные противовоспалительные препараты. Изменения МПКТ оценивались по Т– индексу (сравнение с пиковыми значениями МПКТ у здоровых лиц в возрасте до 30 лет) и Z – индексу (относительно средних значений, нормативных для данного возраста и пола). Для характеристики нарушений МПКТ использовались рекомендации ВОЗ, согласно которым снижение МПКТ по Т–индексу более чем на 1 стандартное отклонение (SD) рассматривается как остеопения, а более 2,5 SD – как остеопороз.

В целом остеопороз диагностирован у 33,3% больных РА, остеопения – у 36,7%, и лишь 30% обследованных имели нормальную плотность кости (рис. 2). При этом снижение МПКТ было неравномерным в различных участках скелета (рис. 3).

Рис. 2. Частота выявления остеопороза и остеопении у больных РА на ранней стадии

Рис. 3. Показатели МПКТ в различных участках скелета у больных РА на ранней стадии

Наиболее часто развитие остеопении и остеопороза наблюдалось в области Варда (70%), шейке бедренной кости (63,3%), и дистальном отделе предплечья (50%). Анализ значений МПКТ в зависимости от пола больных РА в нашем исследовании не выявил существенных различий, однако прослеживалась тенденция большего его снижения у мужчин. Так, при обследовании 8 больных РА мужского пола остеопения и/или остеопороз были выявлены у 7 из них. Проведенный корреляционный анализ между показателями МПКТ и клинико–лабораторными характеристиками больных РА выявил достоверные сильные связи с возрастом больных (r= от –0,44 до –0,29 в зависимости от участка скелета) и некоторыми иммунологическими показателями: CD4/область Варда r = –0,63; CD4/L4 r= –0,49; CD8/L1–L4 r= –0,59).

Таким образом, развитие генерализованной остеопении и остеопороза можно считать характерным проявлением РА на ранней стадии, наибольший риск которого имеют больные РА старше 50 лет. В связи с чем, по нашему мнению, у данной категории больных, является обязательным проведение остеоденситометрии для решения вопроса о назначении антиостеопоретических препаратов.

Своевременная диагностика и фармакотерапия остеопороза при РА позволяет модифицировать течение болезни, снизить риск остеопоретических переломов и улучшить прогноз больных РА.

В настоящее время существуют различные группы препаратов, предназначенные для лечения и профилактики остеопороза, в т.ч. эстрогены, бис фосфонаты и ряд других. Однако в ряду эффективных препаратов, применяемых для фармакотерапии остеопороза, одно из ведущих мест занимают кальцитонины.

История применения кальцитонинов для лечения остеопороза насчитывает около 30 лет. Наибольшее распространение в Европе и нашей стране получил препарат кальцитонина – Миакальцик. Основной механизм действия – торможение костной резорбции за счет первичного угнетения остеокластической активности и уменьшения количества остеокластов. Убедительно продемонстрирован и его анальгезирующий эффект, который, как предполагают исследователи, связан с повышением в крови уровня b-эндорфинов, воздействием на метаболизм в ЦНС серотонина и моноаминов.

Имеется большое количество данных, подтверждающих положительное влияние терапии Миакальциком на МПКТ. Повышение МПКТ в поясничном отделе позвоночника (L1–L4) по сравнению с исходным уровнем составило, по данным различных авторов, от 1,7 до 8%.

В большинстве рандомизированных исследований по эффективности использования кальцитонина для лечения или профилактики постменопаузального и сенильного остеопороза, в т.ч. и при РА, показано, что применение инъекций кальцитонина в дозе 100 ед или интраназальной формы в дозе 200 ед в течение 1–5 лет приводит к увеличению МПКТ в поясничных позвонках на 1–3% от исходного уровня, в то время как в контрольной группе пациенты теряли 3–6% массы кости. В настоящее время предпочитают применять интраназальную лекарственную форму в связи с удобством применения и меньшим числом побочных эффектов. Препараты кальцитонина при заболеваниях суставов прежде всего показаны при тяжелых формах постменопаузального, сенильного и стероидного остеопороза с выраженным болевым синдромом. Препарат может применяться как непрерывно, так и в виде курсов (2 месяца ежедневного приема, 2 месяца перерыв). Длительность лечения 2–5 лет. Одновременно следует принимать соли кальция, а в ряде случаев и витамин D.

Таким образом, Миакальцик (кальцитонин лосося) является эффективным средством лечения постменопаузального остеопороза, длительное его применение приводит к достоверному снижению частоты переломов (в первую очередь, позвонков) и улучшению качества кости.

Литература:

1. Лазебник Л.Б., Маличенко С.Б. Остеопороз. Методическое руководство, Москва, 1997, 62 с.

2. Насонов Е.Л., Скрипникова И.А., Насонова В.А. Проблема остеопороза в ревматологии. М., Стин, 1997.

3. Насонов Е.Л. Глюкокортикоидный остеопороз: современные рекомендации. Consilium medicum, 2002, 4, 8.

4. Рожинская Л.Я. Системный остеопороз. М, 2000, 196 с.

5. Руководство по остеопорозу. Под ред. д.м.н., проф. Л.И.Беневоленской, 2003, 524с.

6. Brosch S, Redlich K, Pietschmann P. Pathogenesis of osteoporosis in rheumatoid arthritis. Acta Med Austriaca. 2003;30(1):1–5.

7. Deodhar A A, Brabyn J, Pande I et al. Hand bone densitometry in rheumatoid arthritis, a five year longitudinal study: an outcome measure and a prognostic marker. Annals of the Rheumatic Diseases 2003; 62:767–770.

8. Dolan AL, Moniz C, Abraha H, Pitt P. Does active treatment of rheumatoid arthritis limit disease–associated bone loss? Rheumatology. 2002; 41(9):1047–51.

9. Forsblad d’Elia H, Larsen A, Waltbrand E. et al. Radiographic joint destruction in postmenopausal rheumatoid arthritis is strongly associated with generalised osteoporosis Annals of the Rheumatic Diseases 2003; 62: 617–623.

10. Gough AK, Lilley J, Eyre S et al. Generalised bone loss in patients with early rheumatoid arthritis. Lancet, 1994, 2; 344 (8914): 23–7.

11. Gravallese E M. Bone destruction in arthritis. Annals of the Rheumatic Diseases 2002; 61: 84–86

12. Haugeberg G, Orstavik RE, Uhlig T et al. Bone loss in patients with rheumatoid arthritis: results from a population–based cohort of 366 patients followed up for two years. Arthritis Rheum. 2002 Jul; 46(7): 1720–8.

13. Jensen T,Klarlund M,Hansen M et al. Bone loss in unclassified polyarthritis and early rheumatoid arthritis is better detected by digital x ray radiogrammetry than dual x ray absorptiometry: relationship with disease activity and radiographic outcome. Annals of the Rheumatic Diseases 2004; 63: 15–22.

14. Kelly C, Bartholomew P, Lapworth A et al. Peripheral bone density in patients with rheumatoid arthritis and factors which influence it. Eur J Intern Med. 2002 Oct; 13(7): 423.

Источник

Мурадянц А.А., Шостак Н.А.

Кафедра факультетской терапии им. акад. А.И. Нестерова, ГБОУ ВПО Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова, Москва

Остеопороз(ОП) при ревматоидном артрите (РА) относится к иммунноопосредованным вторичным остеопатиям, ассоциированным с хроническим иммунным воспалением. Развитие ОП является одним из наиболее тяжелых осложнений РА, определяющим неблагоприятное течение и прогноз болезни. Частота ОП у больных РА в 2-3 раза выше, чем в популяции [1, 2]. В соответствии с Европейскими рекомендациями (2008г.) РА отнесен к независимым от минеральной плотности кости (МПК) и приема глюкокортикоидов (ГК) факторам риска переломов [3].

В настоящее время активно обсуждается взаимосвязь иммунных нарушений при РА с развитием таких состояний как ранний атеросклероз и остеопороз. Появились такие области науки как кардиоиммунология и остеоиммунология. В ряде недавних исследований установлено, что при РА повышение уровня лабораторных маркеров активности воспаления (СРБ, СОЭ) с одной стороны ассоциируется со снижением МПК и увеличением риска переломов, а с другой стороны является предиктором кардиоваскулярных катастроф. [4,5].

Снижение костной массы при РА отражает патологическое влияние системного аутоиммунного воспаления на костный метаболизм. Предполагается, что развитие ОП и суставной деструкции при РА имеет единые патогенетические механизмы, в основе которых лежит цитокин-зависимая активация остеокластогенеза, приводящая к повышению костной резорбции [6,7]. Иммунопатологические процессы при РА сопровождаются активацией Т-лимфоцитов и нарушением баланса между провоспалительными и противовоспалительными цитокинами. Гиперпродукция провоспалительных цитокинов (ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8, фактор некроза опухоли – (ФНО)-α и др.) приводит к дисбалансу в системе трансмембранных рецепторов и их лигандов RANKL / RANK / OPG, обеспечивающих процессы межклеточного взаимодействия. Как известно, RANKL (receptor activation of NF-kВ ligand) является мощным индуктором остеокластогенеза. При РА этот цитокин способны продуцировать активированные Т-лимфоциты и синовиальные фибробласты. RANKL присутствует на поверхности клеток, выделенных из паннуса больных РА. Интересен тот факт, что в нормальной синовиальной оболочке экспрессии RANKL не обнаруживается. По данным S. Kotake и соавт. [8], концентрация растворимой формы RANKL в синовиальной жидкости достоверно выше у больных РА по сравнению с пациентами, страдающими остеоартрозом, подагрой, а также здоровыми донорами. Взаимодействие RANKL с RANK-рецептором, стимулирует созревание и дифференцировку остеокластов, приводит к повышению их функциональной активности и угнетению апоптоза. Под влиянием RANKL в остеокласты также трансформируются синовиальные макрофаги. Противовесом для RANKL служит остеопротегерин (OPG) — «ложный» растворимый рецептор, который блокирует связывание RANKL с RANK и таким образом, ингибирует остеокластогенез . Однако у больных РА уровень OPG в крови снижен [9]. Соотношение RANKL/OPG является главной детерминантой развития деструктивных изменений в суставах.

Таким образом, патологическая активация Т-лимфоцитов при РА, приводит к дисбалансу в системе иммунных медиаторов, гиперэкспрессии RANKL в различных клетках и снижению продукции OPG. Данные нарушения способствуют активации остеокластогенеза, что стимулирует костную резорбцию и приводит к развитию ОП и костных эрозий [10].

Учитывая патогенетическую общность между деструкцией суставов при РА и системным снижением костной массы, в настоящее время активно разрабатывается новый класс лекарственных средств, способных влиять на развитие как ОП, так и РА. К таким препаратам относятся рекомбинантный OPG, анти-RANКL-антитела (деносумаб), синтетический ингибитор катепсина К. В экспериментальных и клинических исследованиях продемонстрирована высокая эффективность OPG в предотвращении потери костной ткани и деструктивных изменений в суставах, особенно на ранних стадиях болезни [11]. Обсуждается возможность комбинированной терапии РА препаратами OPG и анти-ФНО.

Потери костной массы при РА могут носить как локальный (периартикулярный), так и системный (генерализованный) характер. Периартикулярный остеопороз является одним из ранних «до эрозивных» рентгенологических признаков РА и рассматривается в качестве предиктора суставной деструкции. В многоцентровых исследованиях установлено, что выраженность деструктивных изменений в суставах кистей и стоп при рентгенографическом исследовании достоверно коррелирует с низкой МПК в поясничной области и бедре, вне зависимости от пола больных [12,13]. При этом предикторами прогрессирования суставной деструкции служит повышение содержания в сыворотке крови и в моче биохимических маркеров костной резорбции -пиридинолина, дезоксипиридинолина, N- и С-концевых телопептидов коллагена I типа [14]. Полученные данные подтверждают взаимосвязь между костной резорбцией, эрозивным процессом в суставах и генерализованным ОП.

Развитие ОП при РА определяется множеством общих и специфических, ассоциированных с заболеванием и лечением, факторов риска. Несмотря на многочисленные исследования, вклад каждого из них в процесс снижения костной массы оценить сложно ввиду тесного их взаимодействия. Среди общих факторов наибольшим весом обладают — пожилой возраст, менопаузальный статус, низкая масса тела, а также низкая физическая активность, которая у больных РА коррелирует с тяжестью функциональных нарушений. Из специфических факторов наибольшее значение имеют активность воспалительного процесса, тяжесть функциональных нарушений, длительность болезни и прием ГК. В настоящее время МПК рассматривают как маркер активности и тяжести заболевания. Установлено, что показатели МПК имеют обратную корреляционную зависимость с уровнем СРБ, СОЭ, ДАS 28, рентгенологической стадией [1].

Критерии отбора больных РА с высоким риском ОП [15]:

Женщины > 50 лет, мужчины > 60 лет
СОЭ > 20 мм/час или СРБ > 20 мг/л
Функциональный статус: счет Штейнброкера > 3 или счет HAQ > 1,25
Вес < 60 кг
Прием ГК

Наличие, по крайней мере, 3-х из 5 критериев позволяет предположить у больного ОП и направить его на денситометрию.

Пациенты с РА вне зависимости от возраста имеют повышенный риск падений, что увеличивает у них вероятность переломов [16]. К факторам риска падений у больных РА относятся:

функциональная недостаточность опорно — двигательного аппарата, обусловленная поражением суставов и периартикулярных тканей;
снижение физической активности больных;
амио- и гипотрофии мышц,
нарушение сна, вследствие хронического болевого синдрома.

Фармакотерапия ОП при РА тесно связана с ранним подавлением активности заболевания и коррекцией возможного отрицательного влияния ГК на костную ткань. Учитывая патогенетическую взаимосвязь процессов синтеза провоспалительных цитокинов и костной резорбции, предполагается, что, контролируя активность заболевания можно предотвратить системные костные потери. Особый интерес в этом плане представляют биологические или антицитокиновые препараты, в частности антителам к фактору некроза опухоли-α и интерлейкину-1. Установлено, что при своевременном назначении они способны эффективно уменьшать активность ревматоидного воспаления и предотвращать развитие деструктивных изменений в суставах [17]. По данным проспективного клинического наблюдения, терапия больных РА инфликсимабом в течение 12 мес приводит к достоверному повышению МПКТ в шейке бедра и позвоночнике, что сопровождается снижением уровня биохимических маркеров костной резорбции и нарастанием уровня остеокальцина в крови [18]. В свою очередь, получены экспериментальные данные, указывающие на то, что антирезорбтивные препараты (бисфосфонаты, кальцитонин) могут влиять на прогрессирование РА [19]. В частности, бисфосфонаты способны ингибировать cинтез провоспалительных цитокинов и развитие костных эрозий при РА.

Таким образом, РА-ассоциированный ОП является мультифакториальным заболеванием со сложным патогенезом, своевременная диагностика и адекватная терапия которого позволят не только избежать таких серьезных осложнений, как спонтанные переломы, но и модифицировать течение болезни, улучшить качество жизни и прогноз больных.

Литература.

Клинические рекомендации. Остеопороз. Диагностика, профилактика и лечение/ Под ред. О.М. Лесняк, Л.И. Беневоленской.- М.: ГЭОТАР-Медиа, 2010. – 272 с.
Насонов Е.Л. Остеопороз при ревматических заболеваниях. В кн.: Руководство по остеопорозу. Под ред. Л.И.Беневоленской.-М. 2003.- с.346-362
Kanis JA, Burlet N., Cooper C. et al. European guidance for the diagnosis and management of оsteoporosis in postmenopausal women. Osteoporos Int 2008, 19:399–428
Гавва Т.Н. ,. Попкова Т.В , Смирнов А.В.и др. Связь между концентрацией С-реактивного белка, минеральной плотностью костной ткани и кардиоваскулярными нарушениями у больных ревматоидным артритом. Научно-практическая ревматология, 2008,№ 3:30-38.
Schett G., Kiechl S., Weger S. еt al. High-sensitivity C-reactive protein and risk of nontraumatic fractures in the bruneck study. Arch. Intern. Med., 2006,166:11-25.
Goldring S.R. The effects of inflammatory arthritis on bone remodeling. Arthritis Res 2005;7(Suppl 1):S12
Wada T., Nakashima T., Hiroshi N., Penninger J.M. RANKL-RANK signaling in osteoclastogenesis and bone disease. Trends Mol Med 2006; 12(1):17—25
Kotake S., Udagawa N., Hakoda M. et al. Activated human T-cells directly induce osteoclastogenesis from human monocytes: possible role of T-cells in bone destruction in rheumatoid arthritis patients. Arthritis Rheum 2001;44(5):1003—1012.
Schett G., Redlich K., Smolen J.S. The role of osteoprotegerin in arthritis. Arthritis Res Ther 2003;5(5):239—245.
Bezerra M.C., Carvalho J.F., Prokopowitsch A.S., Pereira R.M. RANK, RANKL and osteoprotegerin in arthritic bone loss. Braz J Med Biol Res 2005;38(2):161—170
Yasuda H. OPG, anti-RANKL antibody/ Nippon. Rinsho. 2005,63(9):1647—1653.
LodderMC, ZdeJong, Kostense PJ et al. Bone mineral density in patients with rheumatoid arthritis: relation between disease severity and low bone mineral density. Ann.Rheum.Dis. 2004;63:1576-1580
Forsblad d’Elia H, Larsen A, Waltbrand E. et al. Radiographic joint destruction in postmenopausal rheumatoid arthritis is strongly associated with generalised osteoporosis Ann. Rheum. Dis. 2003;62:617-623.
Nonaka T, Nishisaka F, Fukuda K. et al. Relationship between bone mineral density and urine level of NTx in rheumatoid arthritis. J Bone Miner Metab. 2005; 23(4):314-317
Haugeberg G, Orstavik RE, Uhlig T et al.Clinical decision rules in rheumatoid arthritis: do they identify patients at high risk for osteoporosis? Testing clinical criteria in a population based cohort of patients with rheumatoid arthritis recruited from the Oslo Rheumatoid Arthritis Register Ann. Rheum. Dis. 2002; 61(12): 1085 – 1089
Van Staa TP, Geusens P, Bijlsma JW, Leufkens HG, Cooper C () Clinical assessment of the long-term risk of fracture in patients with rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 2006, 54:3104–3112
Aggarwal B.B., Shishodia S., Takada Y. et al.TNF blockade: an inflammatory issue. Ernst. Schering Res. Found. Workshop, 2006,56: 161—186.
Lange U., Teichmann J., Muller-Ladner U., Strunk J. Increase in bone mineral density of patients with rheumatoid arthritis treated with anti-TNF-alpha antibody: a prospective openlabel pilot study. Rheumatology (Oxford), 2005, 44(12): 1546—1548.
Romas E. Bone loss in inflammatory arthritis: mechanisms and therapeutic approaches with bisphosphonates // Best. Pract. Res. Clin. Rheumatol. 2005, 19(6):1065—1079.

Системный остеопороз при ревматоидном артрите

Комментарии