Современная фармакотерапия ревматоидного артрита

Причины большинства воспалительных ревматических болезней пока остаются не установленными, но основные ме­ханизмы патогенеза многих из них изучены достаточно подробно. Это послужило основанием для разработки концепции «патогенетической терапии». К «патогенетическим» относят большое число разнообразных по химической структуре и фармакологическим свойствам лекарственных средств (глюкокортикоиды, цитотоксические препараты и др.), которые объединяет способность подавлять воспаление и/или патологическую активацию системы иммунитета [2]. Однако у мно­гих больных эти препараты недостаточно эффективны.
Ревматоидный артрит (РА) – распространенное (около 1% населения планеты) аутоиммунное ревматическое заболевание, характеризующееся симметричным эрозивным артритом (синовитом) и широким спектром внесуставных (системных) проявлений [3]. Характерными проявлениями РА являются боли, нарушение функции суставов и неуклонно прогрессирующая деформация суставов, необратимое поражение внутренних органов, приводящие к ранней потере трудоспособности (около трети пациентов становятся инвалидами в течение 20 лет от начала болезни) и сокращению продолжительности жизни пациентов (в среднем на 5–15 лет). Преждевременная летальность во многом связана с высокой частотой сопутствующих заболеваний (инфекции, атеросклеротическое поражение сосудов, артериальная гипертензия, остеопоротические переломы костей скелета и др.) [4].
Современная концепция фармакотерапии РА основана на следующих основных принципах [1,5–12]:
• Целью лечения является достижение полной (или хотя бы частичной) ремиссии.
• Для достижения этой цели лечение базисными противовоспалительными препаратами (БПВП), в первую очередь метотрексатом (МТ), должно начинаться как можно раньше, желательно в течение первых 3–х месяцев от начала болезни.
• Лечение должно быть максимально активным, с быстрой эскалацией дозы МТ до 20–25 мг/нед. и последующим изменением (при необходимости) схемы лечения в течение 2–4 мес. для достижения максимально возможного терапевтического эффекта.
• В случае недостаточной эффективности терапии БПВП – назначение генно–инженерных биологических препаратов (ГИБП).
Напомним, что к ГИБП относится широкий спектр препаратов, полученных с помощью методов генной инженерии: моноклональные антитела против определенных детерминант иммунокомпетентных клеток или «провоспалительных» цитокинов, «анти–воспалитель­ные» цитокины и ингибиторы цитокинов (растворимые рецепторы, антагонисты) [13,14]. Все они обладают высокой специфичностью, обеспечивающей селективное воздействие на определенные звенья иммунопатогенеза, в минимальной степени затрагивая нормальные механизмы функционирования иммунной системы. Это позволяет существенно снизить риск «генерализованной» иммуносупрессии, которая характерна для других лекарственных препаратов (в первую очередь глюкокортикоидов и цитотоксиков). Более того, изучение клинических и иммунологических эффектов этих препаратов позволяет получить новые данные о механизмах патогенеза заболеваний человека. Наиболее изученной и ши­роко применяемой при РА группой ГИБП являются ингибиторы ФНО–a (инфликсимаб, адалимумаб и этанерцепт), однако примерно у 40% пациентов с тяжелым активным РА они недостаточно эффективны или вызывают побочные эффекты, являющиеся основанием для прекращения лечения [15–17]. Это диктует необходимость совершенствования подходов к фармакотерапии РА.
Поскольку по современным представлениям Т–клет­ки имеют фундаментальное значение в развитии РА [18], одним из важных направлений в лечении этого заболевания является подавление патологической активации Т–лимфоцитов [19]. Установлено, что для оптимальной активации Т–лимфоцитов требуется, как минимум, 2 сигнала (рис. 1). Один из них реализуется в процессе взаимодействия Т–клеточных рецепторов (ТКР) с молекулами главного комплекса гистосовместимости (ГКГ), экспрессирующимся на мембране антиген–презентирующих клеток (АПК), другой – за счет взаимодействия так называемых «ко–стиму­ли­рующих» рецепторов на Т–клетках и соответствующих лигандов на АПК [20,21]. Ключевой «ко–сти­муля­торный» сигнал обеспечивается за счет взаимодействия CD28 на Т–лимфоцитах и СD80/СD86 на АПК. CD28 постоянно экспрессируется на наивных CD4+ и CD8+ Т клетках, а CD80 и CD86 – только после стимуляции АПК. При наличии обоих сигналов Т–лимфоциты подвергаются пролиферации и синтезируют цитокины, которые, в свою очередь, активируют другие клетки иммунной системы, и прежде всего макрофаги. В отсутствие «ко–стиму­ля­тор­ного» сигнала Т–лимфоциты теряют способность эффективно «отвечать» на антигенные стимулы и подвергаются апоптозу. Наиболее мощным физиологическим ингибитором взаимодействия CD28–CD80/CD86 является CTLA4 (cytotoxic T–lympho­cyte–associated antigen 4) – рецептор для CD80/CD86, который экспрессируется после активации АПК и взаимодействует с этими лигандами с более высокой авидностью (примерно в 500–2500 раз выше), чем CD28. Эта молекула рассматривается, как негативный регуляторный рецептор, который ограничивает неконтролируемую активацию Т–кле­ток в процессе иммунного ответа.
Это послужило основанием для разработки препарата абатацепт (Abatacept, Orencia, Bristol Myers Squibb), который представляет собой растворимую гибридную белковую молекулу, состоящую из двух компонентов – внеклеточного домена CTLA4 человека и модифицированного Fc (CH2 и CH3 области) фрагмента IgG1 (рис. 2). Модификация Fc фрагмента обеспечивает низкую способность абатацепта индуцировать компле­мент–за­ви­симые и антитело–зависимые клеточные ци­то­токсические реакции. Как и нативный CTLA4, этот белок связывается с более высокой авидностью с CD80/86, чем с CD28, и блокирует активацию Т–клеток (рис. 3).
По данным экспериментальных исследований, абатацепт подавляет развитие коллагенового артрита (классическая лабораторная модель РА у человека) при введении препарата во время иммунизации лабораторных животных коллагеном и замедляет прогрессирование артрита при введении на фоне его развития [22].
Абатацепт разрешен к применению для лечения РА в США (декабрь 2005), Канаде (июнь 2006) и Европе (май 2007) и проходит клиническую апробацию для лечения рассеянного склероза, псориаза и системной красной волчанки.
Лечение абатацептом проводится путем внутривенной инфузии препарата в дозе 10 мг/кг (500 мг при весе пациента менее 60 кг; 750 мг при весе 60–100 кг и 1000 мг при весе более 100 кг), затем через 2 и 4 нед., ежемесячно.
Эффективность
Клинические испытания, в которых была продемонстрирована высокая эффективность и безопасность абатацепта при РА, начались еще в конце прошлого века [23–25]. В дальнейшем была проведена серия рандомизированных плацебо–контролируемых исследований (РКПИ) в рамках фазы III клинических испытаний, которые соответствовали современным стандартам исследования современных БПВП [26–36].
Целью исследования AIM (Abatacept in Inadequate responders to Methotrexate) [26] являлось изучение клинической эффективности и влияния на прогрессирование деструкции суставов комбинированной терапии абатацептом и МТ по сравнению с монотерапией МТ у пациентов с активным РА с неадекватным ответом на МТ. В этом исследовании установлена более высокая эффективность комбинированной терапии абатацептом и МТ по сравнению с монотерапией МТ (рис. 4). Ре­зультаты 2–летнего наблюдения за пациентами продемонстрировали длительное сохранение эффекта комбинированной терапии: ACR20/50/70 наблюдался соответственно у 80,3, 55,6 и 34,3% пациентов, низкая активность по DAS28 – у 56,1%, а ре­миссия – у 30,9% (рис. 5). Установлено: в целом комби­нированная терапия оказывает более выраженное влияние, чем монотерапия на прогрессирование де­струкции суставов (1,07 ед. по сравнению с 2,4 ед.), в первую очередь за счет влияния насчет эрозий, но не на сужение суставной щели. Эффект в отношении замедления деструкции суставов сохранялся в течение двух лет терапии [31]. У тех пациентов, которые в течение второго года терапии вместо плацебо получали лечение абатацептом, наблюдалось замедление прогрессирования деструкции суставов (2,4 ед. через год лечения плацебо и 3,1 через год лечения абатацептом). В группе больных, получавших абатацепт в течение 2 лет, этот показатель составил 1,07 ед. в конце первого года и только 1,5 ед. в течение второго года. Эти данные указывают на нарастание эффективности абатацепта в отношении замедления деструктивного процесса в суставах в процессе длительного лечения препаратом.
В открытой фазе исследования [25], в котором была установлена более высокая эффективность комбинированной терапии абатацептом и МТ по сравнению с монотерапией МТ, было показано, что лечение абатацептом и МТ эффективно в течение 5 лет терапии (рис. 6) и не сопровождается нарастанием частоты побочных эффектов [36].
ATTEST (Abatacept or infliximab versus placebo, A Trial for Tolerability, Efficacy and Safety in Treating RA) – первое и пока единственное исследование, в котором сравнивалась эффективность и безопасность двух ГИБП – абатацепта и ингибитора ФНО–a инфликсимаба [29] (рис. 7). Через 6 мес. пациенты, получавшие плацебо, переключались на лечение абатацептом. Через 6 мес. все анализируемые параметры эффективности (критерии ACR и EULAR) в группе пациентов, получавших абатацепт и инфликсимаб, были достоверно лучше, чем у пациентов, получавших плацебо (рис. 8 и 9). Отмечена определенная тенденция к более высокой эффективности и длительности сохранения эффекта у абатацепта по сравнению с инфликсимабом (рис. 8). Однако следует подчеркнуть: в группе пациентов, получавших инфликсимаб, не допускалась эскалация дозы препарата (более 3 мг/кг). Это не позволяет сделать заключение о более высокой эффективности абатацепта по сравнению с инфликсимабом.
Исследование ATTAIN (Abatacept Trial in Treatment of Anti–TNF Inadequate Responders) было посвящено оценке эффективности абатацепта у пациентов с неэффективностью ингибиторов ФНО–a [27]. Через 6 мес. эффективность абатацепта (ACR20) была существенно выше (50,4%), чем в группе плацебо (19,5%). Сходные данные получены при анализе числа пациентов с низкой активностью и достигших ремиссии по критерию EULAR (p<0,001) (рис. 10). Данные 18–месячной открытой фазы этого исследования свидетельствуют о длительном сохранении эффекта (ACR20 – 56,2%).
Важные результаты получены в открытом исследовании ARRIVE (Abatacept Researched in RA patients with an Inadequete anti–TNF response to Validate Effectiv­en­ess), в которое вошло 1046 больных с активным РА, несмотря на лечение ингибиторами ФНО–a [28]. Основной целью исследования было получение данных об эффективности и безопасности абатацепта у пациентов с РА в условиях, максимально приближенных к реальной клинической практике. В исследование были включены пациенты с побочными эффектами (или плохой переносимостью) ингибиторов ФНО–a и пациенты, которым проводилось профилактическое лечение по поводу латентного туберкулеза (положительная туберкулиновая проба, но отсутствие изменений при рентгенологическом исследовании легких). Кроме того, допускались прием любых БПВП и монотерапия абатацептом и возможность прямого перехода на лечение абатацептом без периода предварительной «отмывки» после завершения лечения ингибиторами ФНО–a. Было выделено 2 группы пациентов. В первую вошли 449 пациентов, которым проводилась «отмывка» перед назначением абатацепта, и 597 пациентов, которым лечение назначалось сразу после прекращения лечения ингибиторами ФНО–a. Установлено, что схема перехода на лечение абатацептом не влияет на эффективность (рис. 11) и, что самое важное – на безопасность терапии, по крайней мере, в течение первых 6 мес. наблюдения за пациентами. Так, частота ПЭ со­ставила в сравниваемых группах 78% vs. 79,2%, тяжелых ПЭ – 11,1 и 9,9%, а частота прерывания лечения из–за побочных эффектов 3,8% vs. 4/0%.
Как уже отмечалось, современные принципы фармакотерапии РА основаны на ранней агрессивной терапии в дебюте болезни. Особый интерес представляют данные недавно завершенного исследования [34], целью которого было изучение эффективности комбинированной терапии абатацептом и МТ по сравнению с монотерапией МТ у пациентов с ранним РА, впервые начавших получать МТ. При этом пациенты с РА страдали прогностически неблагоприятной формой заболевания, характеризующейся высокими титрами ревматоидного фактора (РФ) и антител к циклическому цитруллинированному пептиду (аЦЦП), которые рассматриваются, как маркер агрессивного течения РА [37]. Уста­новлено, что комбинированная терапия абатацептом и МТ существенно превосходит по эффективности монотерапию МТ, в том числе по частоте развития ремиссии (рис. 12). Интересно, что сходные данные получены в процессе исследования COMET, в котором сравнивалась эффективность комбинированной терапии ингибитором ФНО–a – этанерцептом по сравнению с монотерапией МТ у пациентов с ранним РА [38]. Эти данные свидетельствуют о потенциальной возможности применения не только ингибиторов ФНО–a, но и абатацепта при раннем РА.
В недавних исследованиях было показано, что назначение МТ у пациентов с недифференцированным артритом (НДА) позволяет замедлить (и в некоторых случаях предотвратить) трансформацию НДА в достоверный РА [39], причем эффективность МТ ассоциировалась с обнаружением аЦЦП в сыворотках крови пациентов. Возникает вопрос: может ли агрессивная терапия ГИБД на стадии НДА приостановить развитие РА на самой ранней стадии болезни? Это послужило основанием для проведения специального РКПИ (фаза II) [35], в которое вошли 55 аЦЦП–позитивных пациентов с НДА (