Современные аспекты ревматоидный артрит

Хорошо известно, что ЮРА является хроническим аутоиммунным воспалительным заболеванием, приводящим к прогрессирующему повреждению и разрушению суставов. Патологический процесс при этом начинается в синовиальной оболочке сустава.

Развитие ЮРА провоцируется множеством экзогенных и эндогенных антигенных факторов, действующих на фоне наследственной предрасположенности и постоянно поддерживающих аутоиммунный ответ на компоненты синовиальной оболочки.

Большинство специалистов полагают, что ревматоидный артрит развивается вследствие генетической предрасположенности к артритогенным антигенам, приводящей к нарушению иммунной аутотолерантности и развитию хронического воспаления. Считается, что этот механизм сопровождается активацией хелперных Т-клеток CD4+ и локальным высвобождением медиаторов воспаления и цитокинов, что приводит к разрушению сустава [1].

CD4+ Т-клетки играют центральную роль в инициации и сохранении хронического аутоиммунного ответа, характерного для ревматоидного воспаления.

Вероятно, провоспалительные цитокины ответственны за часть клинических симптомов во всех типах ЮРА. Эффективность биологической терапии в блокировании действия этих цитокинов у пациентов с ЮРА свидетельствует о том, что они играют фундаментальную роль в воспалении.

Генетическая основа ЮРА непростая, но считается, что у родных братьев или сестер риск рецидива развития этой болезни приблизительно в 15 раз чаще [3]. На сегодняшний день существует два генетических фактора риска: главный комплекс гистосовместимости (HLA) и ген PTPN22.

Доказано, что с ревматоидным артритом ассоциируется специфические аллели HLA-DRB1, которые имеют общую последовательность аминокислот в третьей гипервариабельной области b-цепи, обуславливающей форму эпитопа. Эпитоп расположен на антигенсвязывающем участке молекулы DR. Этот участок является специфическим местом связывания антигена (ов), что лежит в основе воспалительного синовита.

Ген PTPN22 кодирует белок Lyp — тирозиновую фосфатазу лимфоцитов, взаимодействующую с сигнальной молекулой цитоплазматической с-Src тирозинкиназы (Csk). Мутации в данном гене повышают каталитическую активность Lyp. Все это приводит к увеличению отрицательной регуляции активации Т-лимфоцитов [4].

Важную роль в патогенезе болезни играют цитруллинированные белки, образующиеся в организме. Цитрулинированный белок выполняет роль антигена и индуцирует выработку аутоантител. Аутоантитела, в свою очередь, обуславливают повреждающее действие на суставы.

По данным недавних исследований, причиной развития аутоиммунных заболеваний может быть и кишечная микробиота [5].

Также в патогенезе ЮРА участвуют цитокины, среди которых важная роль принадлежит интерлейкину 1. Кроме этого, и многие другие цитокины могут быть вовлечены в патогенез ЮРА, включая фактор некроза опухолей альфа (TNF-α) и различные виды интерлейкинов (IL): IL-1a, IL-1b, IL-6, IL-7, IL -15, IL-17A, IL-17F, IL-18, IL-21, IL-23, IL-32 и IL-33.

Связывание цитокинов с рецептором через ряд промежуточных стадий приводит к активации транскрипции определенных генов. Основными семействами факторов транскрипции являются AP-1 (с-fos, c-jun), ядерный фактор «каппа-би» (NF-kB), митоген-активируемая протеинкиназа p38 (p38 MAПK), а также переносчики сигнала и активаторы транскрипции (signal transducers and activators of transcription — STAT) [10].

Центральная роль в патогенезе ЮРА, вероятно, принадлежит антигенспецифическим Т-клеткам. Т-клеточные инфильтраты состоят преимущественно из Т- лимфоцитов CD4+ и Т-клеток памяти.

CD 4+ лимфоциты стимулируют В-клетки, моноциты, макрофаги и фибробласты для получения иммуноглобулинов и провоспалительных цитокинов (IL-1, TNF- α, IL-6, IL-15, IL-16, IL-17, IL-18, IL-21, IFN-γ). Провоспалительные цитокины действуют локально, но также имеют системные эффекты, например, оказывая влияние на продуцирование белков острой фазы, развитие анемии, заболеваний со стороны сердечно-сосудистой системы.

Активированные В-клетки продуцируют иммуноглобулины, включая ревматоидный фактор (RF) и антинуклеарные антитела (ANA).

Точная роль RF остается неизвестной, но она может включать активацию комплемента путем образования иммунных комплексов. Циркулирующие иммунные комплексы являются маркерами активности заболевания, повреждают эндотелий сосудов и окружающие ткани, в частности синовиальную оболочку сустава.

Активированные макрофаги, лимфоциты и фибробласты, а также их продукты, включая сосудистый эндотелиальный фактор роста (VEGF) и остеопонтин стимулируют ангиогенез [6].

У большинства пациентов с ЮРА в синовиальной жидкости или ткани обнаруживаются TNF-α и IL-1. Эти провоспалительные цитокины продуцируются активированными моноцитами, макрофагами, а также синовиальными фибробластами. Считается, что именно TNF-α и IL-1 имеют большое значение в разрушении хряща.

IL-6 представляет собой многофункциональный цитокин, который имеет широкий спектр биологического действия в различных клетках-мишенях и регулирует иммунную реакцию, синтез белков острой фазы, гемопоэз и обмен веществ в костной ткани.

Стимулируя гепатоциты, IL-6 индуцирует образование белков острой фазы, в частности C-реактивный белок (CRP). Кроме этого, IL-6 стимулирует секрецию гепсидина, который уменьшает всасывание железа и ингибирует его высвобождение из макрофагов, что приводит к дефициту железа и развитию анемии. Таким образом, под влиянием IL-6 активизируются ферментные системы, разрушающие хрящ.

IL-17 продуцируется клетками Th17 и индуцирует массивную тканевую реакцию из-за широкого распределения рецепторов к этому цитокину. IL-17 в значительных количествах присутствует в воспалённом синовиуме и в небольших количествах в периферической крови пациентов с ЮРА. K. Nistala и соавт. (2008) обнаружили высокий уровень Th17 и IL-17 A в суставах детей с ЮРА [7].

Полагают, что IL-17 играют ключевую роль в аутоиммунном воспалении [8]. IL-17 стимулирует синовиоциты и макрофаги, которые продуцируют провоспалительные молекулы, например TNF-α и IL-1 и синергирует с этими цитокинами для увеличения IL-6 и IL-8. Кроме того, IL-17 вносит непосредственный вклад к совместному разрушению, путем регулирования матриксных металлопротеиназ и стимулирует остеокластогенез посредством активации рецептора индукции ядерного фактора-κB (RANKL).

Существуют также и противовоспалительные цитокины. Наиболее изученными являются 2 противовоспалительных цитокина, связанных с ЮРА, это IL-10 и IL-4. Известно, что почти все клетки как врожденного, так и адаптивного иммунитета могут экспрессировать IL-10, включая дендритные клетки (DC), макрофаги, тучные клетки, естественные киллерные клетки (NK), эозинофилы, нейтрофилы, B-клетки , CD8 + T-клетки и TH1, TH2 и TH17 CD4 + T-клетки [9]. IL -10 способен ослаблять патологическое аутоиммунное воспаление путем ингибирования различных аспектов иммунного ответа. IL-10 ингибирует продукцию провоспалительных цитокинов макрофагами, таких как IL-1β, IL-6, IL8, IL-12 и THF-α. В Т-клетках IL-10 ингибирует продукцию IL-2 и IFN-γ, а также блокирует пролиферацию Т-клеток. Таким образом, IL-10 может быть эффективным средством подавления хронического аутоиммунного воспаления у человека путем противодействия провоспалительной активности, опосредованной IFN-γ.

IL-4 обнаружен как продукт Т-клеток, отличный от IL-2, который может стимулировать пролиферацию и дифференцировку В-клеток, обработанных анти-Ig-M, в клетки, секретирующие IgG.

IL-4 ингибирует резорбцию кости, воздействуя как на активность остеокластов, так и на выживаемость, и уменьшает самопроизвольную секрецию провоспалительных цитокинов и иммуноглобулина в кусочках культур ex-vivo из ревматоидной синовиальной мембраны. Кроме того, IL-4 подавляет поверхностную экспрессию CD5 на B-клетках и ингибирует спонтанную продукцию ревматоидного иммуноглобулина и IgM у пациентов с ревматоидным артритом.

IL-4 продуцируется активированными Т-клетками, тучными клетками, Nk-клетками, базофилами и эозинофилами. Важное значение в регулировании иммунных реакций имеет его способность подавлять активацию и воспалительные функции моноцитов и макрофагов. IL-4 увеличивает экспрессию молекул МНС класса II и некоторых ингибиторов цитокинов, таких как антагонист рецептора к IL-1 (IL-1Ra).

Таким образом, гиперпродукция провоспалительных цитокинов лежит в основе неоангиогенеза, повреждения синовиальной оболочки сустава, хряща (а впоследствии и кости), также в основе развития системных проявлений болезни и трансформации острого иммунного воспаления (свойственного ранней стадии ювенильного артрита) в хроническое с развитием паннуса и необратимым разрушением суставных структур.

Список литературы:

1. Кумар В. Основы патологии заболеваний по Робинсу и Котрану / В. Кумар, А.К. Аббас, Н. Фаусто, Дж.К. Астер.; пер. с англ.; под ред. Е.А. Коган. В 3 т. Том 3.- М.: Логосфера, 2016. – 500 с.

2. Баранов А.А. Детские болезни: учебник с компакт-диском / А. А. Баранов. – М.: ГЭОТАР-МЕДИА, 2010. – 1006 с.

3. Moroldo M.B., Tague B.L., Shear E.S., Glass D.N., Giannini E.H. Juvenile rheumatoid arthritis in affected sib-pairs // Arthritis Rheum. – 1997. – Vol.40. – P.1962-1966.

4. Vang T., Congia M., Macis M. D. et al. Autoimmune-associated lymphoid tyrosine phosphatase is a gainof-functionvariant // Nat Genet. – 2005. – Vol.37. – P.1317–1319.

5. Verwoerd A., Ter Haar N.M., de Roock S., Vastert S.J., Bogaert D. The human microbiome and juvenile idiopathic arthritis // Pediatr Rheumatol Online J. – 2016. – Vol.55.

6. Youn-Soo Hahn, Joong-Gon Kim. Pathogenesis and clinical manifestations of juvenile rheumatoid arthritis // Korean J Pediatr. – 2010. – Vol.53(11). – P.921–930.

7. Турцевич И.З. Роль Th -17 клеток в патогенезе энтезит–ассоциированного артрита и системного варианта юиа / Г.А. Новик. – Современная медицина: актуальные вопросы: сб. ст. по матер. XXXVII междунар. науч.-практ. конф. № 11(36). – Новосибирск: СибАК, 2014.

8. Weaver C.T., Harrington L.E., Mangan P.R., Gavrieli M., Murphy K.M. Th17: an effector of CD4 T cell lineage with regulatory T cell ties // Immunity. – 2006. – Vol.24. – P.677-88.

9.Mauri C., and Bosma, A. Immune regulatory function of B cells // Annu. Rev. Immunol. – 2012. – Vol.30. – P.221–241.

10. Роль цитокинов в патогенезе ревматоидного артрита / А.А. Новиков, Е.Н. Александрова, М.А. Диатроптова, Е.Л. Насонов // Научно-практическая ревматология. – 2010. – №2. – С.71–82.