Современные подходы к лечению ревматоидного артрита

Лекция 1. Проф. В.И. Мазуров

Современные подходы к выбору тактики
печения ревматоидного артрита.

Рабочая классификация ревматических
болезней

I Ревматизм

II Диффузные болезни соединительной
ткани

II Системные воспалительные васкулиты

IV Ревматоидный артрит

V Ювенильный артрит

VI Болезнь Бехтерева и др.

VII Артриты связанные с инфекцией

VIII Микрокристаллические артриты

IX Паранеопластические артропатии

X Артриты при лекарственной болезни

XI Артриты при метаболических нарушениях

XII Артриты при заболеваниях системы
крови

XIII Артрит при саркоидозе

XIV Артриты с неясным патогенезом

Современные подходы к терапии ревматоидного
артрита

Ревматоидный артрит (РА) — хроническое
заболевание, для которого характерно
неспецифическое воспаление периферических
суставов (обычно с симетричным их
поражением); может приводить к
прогрессирующему раз­рушению как
суставных, так и внесуставных структур;
возможны также системные проявления.

1. Широкое распространение ревматоидного
артрита РА, в С. Петер­бурге 56 тысяч
больных РА

2. Хотя имеются общие признаки с ювенильным
артритом, их следует различать

3. Болеют преимущественно женщины 3:1
4:1.

РА — это хроническое аутоимунное системное
заболевание, характе­ризующееся
преимущественно поражением периферических
суставов ведущее к развитию деструкции
и нарушению функции

Поражаются преимущественно суставы
кистей (проксимальных межфа­ланговых,
II и III пястно-фаланговых и запястных) и
стоп (плюснефалан­говых). Реже крупных
суставов. Боли при движении, веретенообразная
припухлость, симметричность полиартрита,
утренняяя скованность более 30 минут.
После повторных обострений деформации
пальцев — «пуговичная петля», «шея
лебедя»; ульнарная девиация костей
«плавники моржа», ат­рофия мышц
кистей. Внесуставные проявления —
подкожные ревматоидные узелки, чаще в
области локтевых суставов, реже в
суставах пальцев; по­линейропатия;
дигитальный артериит как проявление
системного васкули­та; миокардит;
редко эндокардит; диффузный фиброзирующий
аьвеолит; узелковые поражения легких;
адгезивные полисерозиты; поражения
почек — гломерулонефриты, амилоидоз,
лекарственные нефпопатии.

Диагностика: Гипохромная анемия,
повышение СОЭ, сдвиги биохими­ческих
показателей воспаления, ревматоидный
фактор — реакция Ваале­ра-Розе титр
1:32, по латекс тесту 1:20 (по зарубежным
данным 1:160).

Синовиальная жидкость — мутность, низкая
вязкость, рыхлый муцино­вый сгусток,
лейкоцитоз, снижение уровня комплемента,
наличие рагоци­тов, ревматоидного
фактора.

R—исследование — околосуставной
эпифизарный остеопороз, сужение суставной
щели, краевые узуры (эрозивный артрит),
кистовидные просвет­ления в области
эпифизов, в поздней стадии заболевания
— подвывихи, сгибательные контрактуры,
костные анкилозы.

Биопсия подкожных узелков — ревматоидные
гранулемы, при биопсии синовиальной
оболочки — гипертрофия ворсин, пролиферация
и «палисадо­образное» располложение
кроющих клеток вокруг отложений фибрина,
лим­фоидная инфильтрация с формированием
ревматоидных узелков.

Синдром Фелти, вариант суставно-висцерального
РА, обычно появля­ется у больных в
возрасте 40-60 лет. Острое начало: лихорадка,
похуда-

ние, пеллагроподобная пигментация кожи.
Поражение суставов типичное

для РА. Нередки ревматоидные васкулиты.

Отмечается спленомегалия, возможна
гепатомегалия. В 50% увеличены лимфатические
узлы.

Анализ крови — лейкопения, тромбоцитопения,
анемия (гиперспле­низм). Ревматоидный
фактор в высоких титрах, нередко
обнаруживается антинуклеарный фактор,
антитела к ДНК, LE-клетки.

Ревматические заболевания

* Иммуноваскулиты (ревматоидный артрит)

диффузные заболевания соединительной
ткани

* Обменно-дистрофические артриты
(деформирующий остеоартрит

* Инфекционные артриты

Существуют 3 основных составляющих
лечения ревматоидного артри­та.

* Базисная

* Актуальная

* Дополнительная

I. Базисная терапия — патогенетически
обусловленная терапия вли­яющая на
основу имунно-воспалительного процесса
предшеественников фор­мирующих
имунно-воспалительный процесс и
действующих на другие клетки

— Т-хелперы, на плазматические клетки и
В-лимфоциты, на системные мо­ноциты
и макрофаги и влияют на систему
комплемента. Эта терапия связа­на со
снижением активности имунного комплекса
клеток на уровне актива­ции системы
комплемента и уровне фагоцитов и
подавление основного зве­на специфической
и неспецифической имунной системы.

Эта терапия зависит от течения РА.

— быстро прогрессирующая форма

— медленно прогрессирующая форма

При медленно прогрессирующей форме,
базисная терапия проводится препаратами
аминохинолинового ряда

— делагил 0,25

— плаквинил 0,2

Если нет активности проявления РА — эту
терапию проводят с назна­чения 2-х
таблеток в день во время приема пищи
илли делагил или плак­венил в течение
4-х недель. В последующем переходят по
1 таблетке на месяцы, а при ее эффективности
и на годы. Отмена препарата недопустима.

Если речь идет о высокой степени
активности РА, если в течение 4-х месяцев
нет эффекта от препаратов аминохинолинового
ряда, то пере­ходят на лечение
сульфаниламидами

— сульфапиридазин 0,5

— сульфасалазин 0,5

Назначать лучше сульфасалазин и особенно
он показан, если есть локальная
воспалительная инфекция или инфекция
со стороны ЖКТ или уро­гениталльного
тракта.

В первые месяцы 2 г в сутки 1таблетка 4
раза в день или 2 таблет­ки 2 раза в
день.

Как аминохинолины так и сульфаниламиды
действуют на уровне подав­ления
Т-хелперов в большей степени на клетки
проявляющие активность на уровне
гуморального иммунитета. Они угнетают
активность фагоцитоза и обладают
способностью к снижению выхода из клеток
гидралаз. Эти фер­менты вызывают
дезорганизацию и гибель окружающих
клеток. Эти препара­ты влияют на
провоспалительные цитокины. Имеются 3
цитокина снижающие свое действие при
лечении этими препаратами — это
интерлейкины 4, 10 и 13, все остальные
интерлейкины провоспалительного
действия, и наиболее активны интерлейкин
1 и опухолевый. Терапия 2-3 месяца. Оценка
ее не

столько эффективности сколько
переносимости и снижения локального
вос­палительного процесса но не
подавление.

Если речь идет о прогрессировании
воспалительного процесса. т.е. высокая
частота обострений РА и с каждым новым
обострением вовлекются другие суставы,
если нет возможности управлять
патологическим процес­сом аминохинолинами
и сульфаниламидами, то назначают
препараты следую­щего уровня.

D-пенициламин или купренил 0,25, назначается
если нет поражения печени и почек по 1
таблетке 2 раза в день т.е. 500 мг первые
4 неде-

ли и при хорошей переносимости дозу
увеличивают до 750 мг/сутки до

получения эффекта и поддерживающая
терапия 250 мг/сутки длительно ме­сяцы
и годы. Особенно подчеркивается — в
ревматологии при лечении ау­тоимунных
заболеваний, терапия длительная.

В случаях быстро прогрессирующего РА
или при медленном прогресси­ровании,
но при наличии узур на R-граммах
целесообразно назначать ци­тостатики.
Это препараты относятся к антиметаболитам
подавляющим ДНК и РНК и подавляют синтез
фолиевой кислоты.

— метатрексат 7,5 мг в неделю интервал
между приемами 12 часов. Схема назначения
следующая:

1. Понедельник вечером после ужина 2,5
мг.

2. Вторнник по 2,5 мг с интервалом 12 часов
и до следующего поне­дельника, не
чаще.

Почему доза 7,5 мг/неделю? Эта проблема
однозначно не решена. В Америке назначают
15 мг/нед. Но у нас другая популяция, много
больных с заболеваниями печени и почек.
Метотрексат не дает дозозависимого
эф­фекта. Но метатрексат при дозе 10
мг/нед. дает дозозависимый эффект. Но
эта доза требует анализа крови каждые
3 недели. Это цитостатик и он подавляет
костно-мозговое кроветворение, особенно
если изначально был снижен уровень
лейкоцитов или при нормальном содержании
лейкрцитов снижен уровень гранулоцитов.
Если есть сомнения, то необходима
стер­нальная пункция, так как развиваются
тяжелые агранулоцитозы. При полу­чении
эффекта от метатрексата поддерживающая
доза 5 мг в неделю, меся­цы и годы.

Следующие препарататы:

Хлоралбутил (лейкеран) 2 мг. Его назначают
в дозе 6-8 мг в день т. е. 3-4 таблетки, но
обязательный контроль периферической
крови и мочи, так как велика опасность
нарушения костно-мозгового кроветворе­ния
и развития нефритов. Поддерживающая
доза при наличии эффекта 4-2 мг в день.

Циклофосфан, препарат вводится
внутримышечно в неактивном состоя­нии,
активация происходит в митохондриях
печеночных клеток и в актив­ном
состоянии поступает в кровь и оказывает
системное воздействие. При введении
внутримышечно, в полости и перорально
не вызывает побочных эффектов.
Лимфопролиферативные цитостатики
вызывают тяжелые локальные некрозы, а
циклофосфан можно вводить как угодно.
Доза 200 мг 2-3 раза в неделю.

— назначают при костно-висцеральной
форме РА, быстро прогрессиру­ющем

— при РА и формирующемся гломерулонефрите

Пероральная форма эндоксан или
циклофосфамид 150-200 мг лечебная доза и
50 мг в день поддерживающая доза, препарат
хорошо переносится и хорошо дозируется.

Побочные эффекты — угнетение кроветворение,
поражение паренхима­тозных органов,
поражение ЖКТ в виде диареи, вздутия,
болевого синдро­ма.

Циклофосфан назначается при высокой
степени активности РА в соче­тании с
васкулитами распространенными или
нераспространенными. Прово­дится
пульс терапия трехдневными циклами:

1-й день 1000-1200 мг циклофосфана в/венно
капельно + 1 г предни­золона.

2-й день только 1 г преднизолона в/венно.

3-й день только 1 г преднизолона в/венно.

Эта мощная терапия направлена на
подавление воспалительного про­цесса,
но она эффективна при высокой степени
активности воспалительно­го процесса.

Следующий препарат из базисной терапии:

— Иммуран (азатиоприн) таблетка 50 мг, 150
мг в сутки до получе­ния клинического
эффекта и затем поддерживающая доза 50
мг в сутки ме­сяцы и годы.

— Циклоспорин А — он избирательно подавляет
Т-хелперы, назначает­ся при трансплантации
органов. Назначается при РА 3 мг/кг веса
тела в день не менее полгода. Но этот
препарат оказывает мощное нефротокси­ческое
действие и если есть проявления со
стороны почек его не назна­чать.

Базисная терапия препаратами золота,
их назначают если нет пато­логии
печени и почек, нет выраженных изменений
со стороны кроветворе­ния и кокда
речь идет о медленно прогрессирующей
форме РА.

— Кризанол отечественный препарат —
масляный раствор, ампулы 5% 1-2 мл, содержит
в 21 мл 17 мг золота и в 43 мл 62 мг золота.
Терапия начинается с введения 8,5 мг
чистого золота в первую неделю 1 раз в
неделю, при хорошей переносимости в
следующую неделю вновь 17 мг золо­та
и так в течение 3-4 месяцев по 17 мг
еженедельно, а при хорошей пе­реносимости
34 мг в неделю общее количество 2-3 г
чистого золота.

— Санокризин, миокризин содержат по по
10 и 25 мг золота. Препа­паты золота в
виде кризанола и саноризина дают побочные
эффекты, ал­лергические реакции,
действуют на паренхиматозные органы.

— Тауредон — у него меньше побочных
эффектов. Форма выпуска 0,5 мл в ампуле
с содержанием золота 10 мг, 20 мг и 50 мг.
Вызывает тормо­жение антиген-индуцированной
стимуляции лимфоцитов, угнетение
моноци­тарного и гранулоцитарного
фагоцитоза, стабилизацию лизосомальных
мембран, укрепление коллагеновых волокон
с занятием имунологически ак­тивных
участков, способных спровоцировать
аутоимунный процесс. назна­чают 1-я
неделя 10 мг золота, 2-я 20 мг, 3-я 50 мг и
далее по 50 мг в течение 5 месяцев в
последующем 50 мг 1 раз в месяц суммарная
доза зо­лота 3 г на курс.

Ни один из базисных препаратов не лишен
побочных эффектов и дос­таточно
значительных.

За рубежом базисная терапия не всегда
применяется , так как ухуд­шается
качество жизни, но длительность жизни
не укорачивается. У нас считается, что
без базисной терапии активность РА не
тормозится.

II. Актуальная терапия.

Эта терапия направлена на противовоспалительное
действие и на уменьшение боли. Для
больного базисная терапия не ощутима,
ее эффект проявляется не ранее 6 месяцев
и не подавляет боль. Актуальная терапия
оказывает эффект сразу в первые дни.

1. Нестероидные противовоспалительные
средства (НПВС).

* Монокомпоонентные препараты

— диклофенак натрия таблетки 25-50 мг,
ретард-таблетки 50-100 мг, раствор 0,5% — 3
мл, свечи 50-100 мг обладает мощным
противовоспали­тельным действием,
он же вольтарен.

— подавляет воспалительный процесс

— подавляет болевой синдром хороший
препарат при в/мышечном вве­дении.
Побочные действия

— изменения со стороны ЖКТ, тошнота,
боль, анорексия, запоры и диарея.

Он относится к ингибиторам циклогеназ
и при подавлении ЦОГ-1 ко-

торая необходима для работы обкладочных
клеток развиваются эрозивные

гастриты и язвенная болезнь.

— риводин 25-50 мг и ретардная форма 100 мг

— синонимы диклаф-15, дикломас, алкофен,
вольтарен и др.

— индометацин (метиндол) 25 мг — масса
побочных эффектов

— ибупрофен 200-400-600-800 мг действует на
печень 0,6 2 раза в день

— напроксен 125-250-500-750 мг 1-2 г в сутки

— пироксикам 10-20 мг эффект развивается
через 30-40 минут.

Все перечисленные препараты обладают
побочными эффектами.

ЦОГ-2 формируется только при воспалительном
процессе и ее надо подавлять, но нужно
помнить что ЦОГ-2 находится в ЦНС.

— Мовалис 7,5 мг таблетки — применять 15 мг
3 недели и затем 7,5 мг, т. е. по 1 таблетке.

III. Дополнительная терапия.

— Глюкокортикоиды в первое время их не
назначают, если в дебюте заболевания
назначить метилпреднизолон, то он даст
хороший эффект, но через 3-4 месяца
развиваются побочные эффекты «синдром
рикошета» и при увеличении дозы эффект
отсутствует и развивается рецидив РА.
Показания для назначения кортикостероидов:

* Высокая степень активности воспалительного
процесса

* Отсутствие эффекта от предшествующей
терапии

30-40 мг преднизолона в сутки до получения
эффекта и постепенно снижая дозу до
полной отмены через 1,5-2 месяца.

— Системная энзимотерапия — это ферментные
препараты растительно­го и животного
происхождения.

— вобензим таблетки состав: панкреатин
100 мг трипсин 24 мг химотрипсин 1 мг
бромелаин 45 мг папаин 60 мг рутозид
50 мг

— флогензим состав: трипсин 48 мг
бромелаин 90 мг рутозид 100 мг

Оказывают противовоспалительное,
местное противоотечное и вторич­ное
болеутоляющее действие, улучшает
реологические своства крови и
микроциркуляцию. Вобензим 7 драже 3 раза
в день за 40-50 минут до еды и обильно
запивать водой. молекулы крупные и
всасывамость до 20%, под­держивающая
доза 5 драже 3 раза в день. Эта терапия
подключается к уже проводимой терапии
и позволяет снизить дозы НПВС, а иногда
полностью отменить базисную терапию.
Но она должна быть непрерывной. 30%
резис­тентны к этой терапии, но 73%
чувствительны.

При выраженном синовите назначают
кеналог в крупные суставы 100 мг, в мелкие
0,25 мг. Но можно вводить и периартикулярно.
Гидрокорти­зон лучше не вводить —
развивается атрофия синовиальной
оболочки.

Дипроспан в/мышечно целесообразно
повторное введение через неделю.

— Экстракорпоральный плазмоферез 3-5
сеансов 2 сеанса в неделю с замещением
до 1,5 л плазмы с заменой кристаллоидными
растворами, повы­шается чувствительность
к базисной терапии и действию НПВС.

Имунные препараты при РА не показаны.

Есть самые современные препараты
моноклоновые соединения к проти­воопухолевым
клеткам — 3-х кратное введение препарата
дает блестящий эффект на 2-3 месяца и
затем вновь надо вводить эти препараты.
Препа­раты очень дорогие.

— Физиотерапевтические методы ультразвук
с гидрокортизоном, диа­динамик.

— Санаторно-курортное лечение не
увлекаться на фоне санаторного лечения
тяжелейшие обострения.

Центр «Дюны», 25 больница.