Тималин и ревматоидный артрит

Средства и методы иммунокорригирующего (иммунотропного) действия близко примыкают к базисной терапии, потому что оказывают выраженное влияние на патогенетические механизмы РА, на иммуновоспалительные реакции. В связи с этим некоторые ревматологи относят эти средства к базисным.

Средства и методы иммунотропного действия условно можно разделить на две большие группы:

1. Средства и методы с преимущественно иммунодепрессантными свойствами.
   1. Антилимфоцитарный глобулин.
   2. Дренаж грудного лимфатического протока.
   3. Лимфоцитоферез.
   4.  Лучевое воздействие на лимфоидную ткань.
2. Средства и методы с преимущественно иммуномодулирующими свойствами.
   1. Гемосорбция.
   2. Плазмаферез.
   3. Каскадная плазмофильтрация.
   4. Криоферез.
   5. Иммуностимулирующие средства.
   6. Внутрисосудистое лазерное облучение крови.
   7. Гипербарическая оксигенация.

Основным показанием к иммунокорригирующей терапии является неэффективность предшествующей терапии РА, в том числе и методов базисной терапии. Иммунокорригирующая терапия может сочетаться с некоторыми методами базисной терапии.

3.1. Средства и методы с преимущественно иммунодепрессантными свойствами (иодгруппа А)

3.1.1. Антилимфоцитарный глобулин

Антилимфоцитарный глобулин — очищенная фракция глобулиновой антилимфоцитарной сыворотки, полученной из крови иммунизированных человеческими лимфоцитами животных (лошади, овцы, собаки). Обладает специфической активностью против Т- и В-лимфоцитов. Антилимфоцитарный глобулин подавляет иммунопатологические процессы при РА, тормозит образование аутоантител, ревматоидного фактора. Для достижения иммунной супрессии не требуется уменьшения всего лимфоцитарного пула организма, тормозится функциональная активность лимфоцитов, общее их количество не уменьшается.

Методика лечения: 0.1 мл вводится подкожно в одну руку, через 40 мин — 0.1 мл подкожно в другую руку, затем через 40 мин — 0.8 мл внутримышечно, в дальнейшем ежедневно или через день по 1-3 мл, на курс лечения — от 10 до 50 мл препарата. Эффект лечения сохраняется в течение 7 месяцев.

Возможны побочные действия: лихорадка, крапивница, повышение показателей воспаления.

3.1.2. Дренаж грудного лимфатического протока

После получения лимфы из грудного лимфатического протока путем его катетеризации производится центрифугирование лимфы, клеточный осадок удаляют, а жидкую часть снова возвращают в грудной лимфатический проток. Эффект при РА наступает через 2 недели, но быстро исчезает.

Механизм иммунодепрессантного действия — механическое удаление лимфоцитов.

3.1.3. Лимфоцитоферез

Лимфоцитоферез — метод механического удаления лимфоцитов из периферической крови. Клетки крови больного автоматически разделяются в специальных клеточных фракционаторах, лимфоциты удаляются, а остальные клетки и плазма возвращаются

пациенту. При РА эффект получается нестойкий, но усиливающийся при сочетании с цитостатиками.

3.1.4. Облучение лимфоидной ткани

Облучение лимфоидной ткани для лечения РА Впервые применено в 1980 г. у больных с формами заболевания, резистентными ко всем методам базисной терапии. Производится облучение лимфоузлов, селезенки, тимуса, курсовая доза — до 7 Гр.

Метод оказывает иммунодепрессантное воздействие, широкого распространения не получил.

3.2. Средства н методы с преимущественно иммуномодулирующим действием (подгруппа В)

3.2.1 Гемосорбция

Метод основан на перфузии крови через различные типы угольных сорбентов. При этом удаляются токсические вещества, проявляется иммуномодулирующее влияние на иммунную систему.

Гемосорбция показана преимущественно при тяжелом течении РА, при суставно-висцеральных формах. Проводятся 3-5 сеансов гемосорбции с интервалами 2-3 дня.

По данным Н. А. Лопаткина, Ю. М. Лопухина (1989), после гемосорбции отмечается регрессия суставного синдрома, доза глюкокортикоидов снижается в 2-3 раза, уменьшаются висцеральные проявления РА. Длительность клинической ремиссии после однократной гемосорбции не превышает 2-3 месяцев. Повторные гемосорбции продлевают ремиссию. При невозможности провести гемосорбцию производят энтеросорбцию — принимают внутрь энтеродез — по 5 г 3 раза в день или другие энтеросорбенты — по 1-2 столовые ложки 3 раза в день через 2 ч после еды в течение 2 недель.

3.2.2. Плазмаферез

Плазмаферез — удаление плазмы с возвратом форменных элементов крови и замещением плазмы донорской плазмой, альбумином, кровезамещающими жидкостями. При этом с плазмой больного удаляются антитела, иммунные комплексы, медиаторы воспаления, тем самым оказывается положительное влияние на течение заболевания, уменьшаются иммуновоспалительные реакции, нормализуется работа иммунной системы. Курс лечения составляет 10-15 процедур. Улучшение наступает к 7-10-му дню и сохраняется около 4 месяцев, по некоторым данным, около 1.5 месяца. Применяется плазмаферез при тяжелом течении РА с висцеритами в сочетании с методами базисной терапии.

3.2.3. Каскадная плазмофильтрация

Каскадная плазмофильтрация — последовательное разделение при помощи специальных фильтров крови на плазму и эритроциты, а затем разделение плазмы на две фракции. Одну из фракций (содержащую альбумин) возвращают вместе с эритроцитами больному, а вторую фракцию, содержащую аутоантитела, удаляют.

Метод позволяет уменьшить концентрацию аутоантител и медиаторов воспаления в крови больных РА, практически не снижая уровень общего белка крови. Нет необходимости переливать чужеродный белок для замещения удаленной плазмы. Каскадная плазмофильтрация оказывает также иммуномодулирующее влияние.

3.2.4. Криоферез

Суть метода состоит в том, что удаляемая во время плазмафереза плазма подвергается охлаждению в присутствии гепарина. При охлаждении плазмы агрегируют и выпадают в осадок криоглобулины, фибриноген, иммунные комплексы, компоненты системы комплемента. Все это приводит к уменьшению иммуновос-палительного процесса и улучшению работы иммунной системы. После удаления криобелков плазму замораживают и возвращают больному в процессе очередного сеанса плазмафереза. Это позволяет отказываться от использования донорской плазмы, которая может вызвать аллергию.

Показания для криофереза: высокая степень активности РА, агрессивное его течение, не возможность снизить дозу глюкокортикоидов при длительном их применении и развитии побочных явлений. Проводится 5-6 сеансов криофереза.

3.2.5. Иммуностимулирующие средства

Тималин — комплекс полипептидных фракций, выделенных из вилочковой железы (тимуса) крупного рогатого скота. Стимулирует иммунологическую реактивность организма, регулирует количество Т- и В-лимфоцитов, стимулирует реакцию клеточного иммунитета, усиливает фагоцитоз и кроветворение в случае его угнетения. Препарат способен уменьшить аутоантителообразование и, следовательно, иммунопатологический процесс.

Препарат выпускается в виде лиофилизированного порошка по 10 мг во флаконе, растворяется в 1-2 мл изотонического раствора натрия хлорида, вводится внутримышечно по 10 мг ежедневно в течение 20 дней, затем по 10 мг каждые 7 дней в течение 3-6 месяцев.

Т-активин — получен из тимуса крупного рогатого скота, содержит 6-ю активную фракцию тимуса. По механизму действия аналогичен тималину. Выпускается в виде 0.01% раствора в ампулах по 1 мл. Вводится подкожно по 100 мкг на ночь в течение 10 дней, затем по 100 мкг в неделю в течение 3 месяцев.

Тимоптин — содержит комплекс полипептидов вилочковой железы. Выпускается в ампулах по 1 мл 0.01% раствора. Применяется так же, как Т-активин.

Тимоген — синтетически полученный дипептид, состоящий из остатков аминокислот, глутамина и триптофана. -По механизму действия близок к тималину. Выпускается в виде 0.01% раствора в ампулах по 5 мл. Вводится внутримышечно по 100 мкг в течение 10 дней.

Миелопид — иммуностимулирующий препарат пептидной природы, полученный из культуры клеток костного мозга млекопитающих (свиней или телят). По механизму действия аналогичен тималину.

Выпускается в виде лиофилизированного порошка по 3 мг в герметических флаконах. Содержимое флакона растворяют в 2 мл изотонического раствора натрия хлорида и вводят под кожу по 3 мг ежедневно или через день. Курс лечения — 5 инъекций.

Препараты тимуса назначаются обычно в сочетании с препаратами базисной терапии, чаще с иммунодепрессантами, что уменьшает побочные действия последних.

Левамизол (декарис) — является иммуномодулирующим средством, восстанавливает измененные функции Т-лимфоцитов и фагоцитов и вследствие тимомиметического эффекта регулирует клеточные механизмы иммунной системы. Избирательно стимулируя регуляторную функцию Т-лимфоцитов, может усиливать слабую реакцию клеточного иммунитета, ослаблять сильную и не действовать на нормальную.

Н. В. Бунчук и В. А. Насонова (1980) относят левамизол к базисным средствам лечения РА. Препарат действует при длительном применении; эффект развивается медленно (начиная с 3-го месяца лечения); понижается содержание в крови ревматоидного фактора и активности РА, замедляется его прогрессирование.

Показаниями к назначению левамизола являются отсутствие эффекта от других методов лечения, невозможность применения иных базисных средств, сопутствующие инфекционные заболевания.

Выпускается левамизол в таблетках по 0.05 и 0.15 г. Достоверный положительный терапевтический эффект наблюдается при ежедневном приеме препарата в дозе 150 мг в течение 3 месяцев (можно применять левамизол по 150 мг в день прерывистыми курсами по 3 дня в неделю). Существует также методика лечения левамизолом по 150 мг через день.

При длительном лечении левамизолом у 25-30% больных развиваются побочные реакции:

• диспептические явления (тошнота, рвота);
• кожный зуд, различные сыпи;
• стоматит;
• гриппоподобный синдром с лихорадкой;
• энцефалопатия с головными болями и иногда с нарушением ориентации;
• лейкопения и агранулоцитоз — наиболее тяжелое осложнение лечения левамизолом.

После приема первой дозы левамизола 150 мг рекомендуется контрольное исследование количества лейкоцитов в крови через 10 ч. В случае снижения числа лейкоцитов ниже 3*109 л-1 или снижения числа нейтрофильных гранулоцитов до 1*109 л-1 необходимо прекратить лечение левамизолом до нормализации анализа крови, после этого можно вновь назначать левамизол. Если повторно отмечается понижение количества лейкоцитов, лечение левамизолом прекращается. Каждые 3 недели в ходе лечения левамизолом, а при лихорадке немедленно следует производить анализ крови.

Во время лечения левамизолом нельзя назначать большие дозы глюкокортикоидов или цитостатиков, а также одновременно использовать несколько противоревматических препаратов.

Установлено, что левамизол стимулирует все субпопуляции Т-лимфоцитов, это требует осторожности при лечении левамизолом, так как при повышении активности Т-хелперов может наступить ухудшение течения заболевания. Поэтому перед назначением левамизола целесообразно проверить иммунный статус больного и назначить препарат прежде всего при снижении Т-супрессорной функции.

Иммуноглобулин — вводится внутримышечно по 15-18 мл ежедневно 7 дней каждого месяца в течение 6 месяцев.

Механизм действия: блокада РЭС, инактивация аутоантител; элиминация инфекции; активация Т-киллеров, Т-супрессоров.

Плацентарный гамма-глобулин — вводится внутривенно в дозе 1500 мг в сутки 7 дней каждого месяца в течение 6 месяцев.

Механизм действия тот же; кроме того, блокируется лимфопролиферативная реакция на антиген.

Гамма-интерферон (гаммаферон).

Одним из компонентов дисбаланса иммунного ответа при РА является снижение продукции гамма-интерферона. В последние годы в лечении РА стали применять гамма-интерферон, полученный методом генной инженерии. При этом уменьшается активность РА, установлена возможность длительного применения препарата.

Методика лечения гаммафероном: 1,000,000 ЕД внутримышечно через день в течение 1 месяца, затем 1,000,000 ЕД 1 раз в неделю в течение 3-6 месяцев или гамма-интерферон по 50-100 мкг в сутки подкожно 1 раз в педелю в течение 2 лет.

Механизм действия гамма-интерферона:

• снижение повышенной выработки интерлейкина-1 активированными моноцитами;
• подавление стимулированной интерлейкином-1 выработки простагландина Е2 и коллагеназы хондроцитами и синовиальными клетками;
• торможение резорбции суставного хряща.

Возможно сочетанное лечение гамма-интерфероном по вышеописанной методике в сочетании с метотрексатом по 7.5 мг в неделю. При этом значительно снижается интенсивность болей в суставах (Р. М. Балабанова, 1994).

Побочные действия при лечении гамма-интерфероном бывают нечасто. Это лихорадка, головные боли, головокружение.

3.2.6. Внутрисосудистое лазерное облучение крови

Внутрисосудистое лазерное облучение крови стало применяться в комплексной терапии РА в последние годы в связи с четким иммуномодулирующим эффектом.

Механизм действия следующий:

• иммуномодулирующий эффект;
• уменьшение количества циркулирующих иммунных комплексов в крови;
• улучшение микроциркуляции;
• обезболивающий эффект.

Курс лечения состоит из 6-10 процедур, ежедневно или через 1-2 дня.

3.2.7. Гипербарическая оксигенация крови

Этот метод лечения применяется при РА с васкулитами. На фоне гипербарической оксигенации усиливается действие медикаментозных средств, улучшается микроциркуляция. Метод можно применять при любой степени активности РА. Курс лечения — 8-12 процедур в режиме 1.5-1.8 атм.

Установлен иммуномодулирующий эффект гипербарической оксигенации.

Почти все методы иммунокорригирующего действия, описанные в подгруппе В, чаще сочетаются с базисной терапией ревматоидного артрита.

Методы нммунотропного действия, описанные в подгруппе А, обладают преимущественно иммунодепрессантными свойствами, поэтому при сочетании их с базисными средствами возможно развитие выраженных цитопенических состояний. Это прежде всего относится к облучению лимфоидной ткани.