Жолобова е с ювенильный ревматоидный идиопатический артрит
Обычно, артрит, проявляющийся болями, припухлостью, нарушением подвижности суставов – удел взрослых людей. Однако бывает, что на боль в коленных, локтевых суставах, в кистях рук или в стопах жалуется ребенок, тогда это тревожный сигнал: возможно, у ребенка развивается ревматоидный артрит, серьезное системное заболевание.
Ювенильный ревматоидный (идиопатический) артрит – что это за болезнь?
Ювенильный ревматоидный артрит (или Ювенильный идиопатический артрит- название, которое было принято международной лигой против ревматических заболеваний) — это отдельное заболевание, которое отличается от ревматоидного артрита взрослых как клиническими, так и лабораторными особенностями.
Ювенильный ревматоидный артрит (ЮРА) это системное мультифакторное заболевание: причина его до сих пор неизвестна, однако часто провоцирующим фактором является инфекция, которая, по- видимому, вызывает нарушение иммунной системы организма. Определенную роль играет наследственная предрасположенность: известно, что в тех семьях, где имеются случаи ревматических заболеваний, у детей чаще развивается ювенильный идиопатический артрит.
Ювенильный ревматоидный артрит имеет аутоиммунную природу: в ходе заболевания организм начинает «иммунную атаку» на собственную соединительную ткань. Поражаются преимущественно суставы.
Но поражение суставов – не единственное клиническое проявление ювенильного ревматоидного артрита. Заболевание очень многогранное, с разными проявлениями. Иногда поражаются глаза, вплоть до полной слепоты. При системной форме, когда в процесс вовлекаются внутренние органы, у ребенка развиваются такие симптомы, как сыпь, длительная лихорадка, а суставы при этом могут быть поражены слабо.
Как у ребенка можно заподозрить ревматоидный артрит?
Болезнь может появиться после респираторной инфекции, травмы, вследствие пережитого тяжелого стресса, изредка – после неправильно проведенной вакцинации. В ряде случаев провоцирующих факторов выявить не удается.
Если ребенок жалуется на боль в суставах (или только в одном суставе), и эта боль не проходит в течение 1-2 недель, — это повод обратиться к врачу-ревматологу.
Как диагностируется ревматоидный артрит?
К счастью, достижением последних лет стала быстрая диагностика системных заболеваний. Еще десять лет тому назад ребенок вынужден был обойти много врачей, и диагноз устанавливался уже тогда, когда состояние пациента становится достаточно тяжелым.
Сейчас, чтобы установить диагноз, требуется консультация специалиста — ревматолога и ряд исследований. Как правило требуется от месяца до полутора, чтобы установить ювенильный ревматоидный артрит, в таком случае диагноз считается поставленным своевременно.
При суставной форме ревматоидный артрит устанавливается по клинической картине: если в течение 2-3 недель у ребенка сохраняется боль, отечность, ограничение подвижности в суставах, скорее всего, у него ювенильный ревматоидный артрит.
При системной форме у ребенка наблюдаются симптомы, которые свойственны целому ряду заболеваний, сопровождающихся высокой лихорадкой. Поэтому, как правило, диагноз устанавливается методом исключения, с использованием лабораторных и инструментальных методов в условиях стационара.
Иногда у ребенка развивается кратковременный артрит, чаще после перенесенной вирусной инфекции (послевирусный артрит)– как осложнение после перенесенной инфекции. В этом случае, заболевание несет меньшую угрозу здоровью ребенка и проходит значительно быстрее: за несколько дней, за неделю. С послевирусным артритом, как правило, может справиться ваш участковый педиатр.
Еще одно частое заболевание, сопровождающееся воспалением суставов — это реактивный артрит, который развивается на фоне перенесенной кишечной или урогенитальной инфекции (иерсиниоз, дизентерия, сальмонеллез, хламидиоз.) Для выявления реактивного артрита требуется исследование на маркеры этих инфекций. Лечение с использованием антибиотиков позволит прервать это заболевание.
Иногда, из-за неясности симптомов, участковые педиатры при жалобе на суставы направляют ребенка к ортопеду, хирургу, физиотерапевту. К несчастью, подобная тактика только отнимает у пациента драгоценное время, и назначаемая терапия может только ухудшить его состояние. Важно, чтобы ребенка также как можно скорее посмотрел врач-ревматолог.
Когда ревматоидный артрит лечится в стационаре?
Ребенку показано лечиться в стационаре в одном из трех случаев:
1. У него подозрение на ювенильный ревматоидный артрит, требуется установить диагноз и подобрать терапию;
2. С целью контроля эффективности и безопасности терапии 1 раз в 6-12 месяцев;
3. Для проведения внутривенного лечения высокотехнологичными генно-инженерными биологическими препаратами.
При ревматоидном артрите целесообразна госпитализация, так как необходимо:
Исключить другие опасные заболевания. Иногда при системной форме ревматоидный артрит схож по симптомам с такими тяжелыми заболеваниями, как лейкоз, туберкулез. Наша задача – исключить эти тяжелые заболевания. Для этого проводится полноценное обследование.
Уточнить диагноз. Для этого ребенку придется сдать ряд анализов: кровь на маркеры активности заболевания, ревмапробы, с-реактивный белок, антинуклеарный фактор.
Оценить степень поражений. При суставной форме, в стационаре ребенку быстро сделают УЗИ, рентгенологическое исследование, при необходимости МРТ суставов, в зависимости от формы заболевания.
Обеспечить постоянное наблюдение за состоянием ребенка. Иногда при ревматоидном артрите состояние ребенка очень тяжелое, возникает угроза для его жизни. В такой ситуации необходимо, чтобы 24 часа в сутки рядом с ребенком находился врач, который следит за всеми изменениями его состояния.
Как долго будет проходить лечение?
Как правило, это заболевание требует длительного лечения. Мы используем, как и во всем мире, многоступенчатый метод: начинаем с простой и щадящей терапии, если она не помогает – переходим на следующую ступень, и так до тех пор, пока лечение не даст должного результата.
ЮРА- заболевание аутоиммунное. То есть, иммунная система организма перестает отличать некоторые собственные ткани организма от чужеродных, и начинает против них иммунную агрессию. Задача лечения – подавить эту агрессию.
На первом этапе — используются нестероидные противовоспалительные препараты, хорошо известные не только специалистам ревматологам — ибупрофен, диклофенак , мелоксикам и другие. Эта терапия, как правило проводится на этапе диагностического поиска и при обострении болевого синдрома. Ее назначение – уменьшение боли и других проявлений воспаления. Важно помнить что эти препараты не останавливают развитие заболевания и не предотвращают разрушение суставов, поэтому при ее неэффективности в течение 2-3 месяцев назначаются базисные препараты.
На втором этапе — назначаются базисные препараты — метотрексат или, значительно реже, другие иммуносупессивные препараты- сандиммун неорал, лефлуномид. Метотрексат является «золотым стандартом лечения ЮИА» и наиболее широко используется во всем мире для лечения ЮРА. При относительно нетяжелом течении заболевания и определенных клинических особенностях может быть использован препарат сульфасалазин.
На третьем этапе; при неэффективности метотрексатаназначается генно- инженерная биологическая терапия — это препараты, блокирующие главные провоспалительные вещества, лежащие в основе развития заболевания. Терапия очень дорогостоящая и требующая постоянного контроля.
Несколько лет назад практически все аутоиммунные заболевания лечили при помощи гормональной терапии. Сейчас гормоны для лечения ЮРА используют намного реже и способами, позволяющими избежать влияния на развитие организма: при внутривенном и внутрисуставном введении, гормоны выводятся из организма в течение нескольких часов. Длительно и в виде перорально приема гормоны назначаются в исключительных случаях, при угрозе жизни.
Лечение от ревматоидного артрита – дорогостоящее?
Для пациента – нет. У большинства пациентов все лечение проводится в рамках полиса ОМС, пациенты получают все необходимые препараты. В случае тяжелых вариантов заболевания пациенты получают терапию высоких технологий — генно-инженерные препараты, которыми государство также обеспечивает бесплатно.
Можно ли полностью вылечиться от ревматоидного артрита?
Ювенильный ревматоидный артрит – это хроническое заболевание. Однако современная терапия позволяет достичь ремиссии, когда, получая препараты жизнь ребенка не будет ничем ограничена, примерно в трети случаев , при раннем начале современного лечения –есть шанс достигнуть даже безлекарственной ремиссии (то есть, ребенок будет жить полноценной жизнью, не принимая постоянно какие-либо препараты).
Обычно, если в течение двух лет после наступления ремиссии симптомы болезни не возвращается, мы постепенно отменяем поддерживающую терапию. В настоящий момент до 95% детей, у которых диагностирован ревматоидный артрит, избегают инвалидизации (еще 12-15 лет назад не становились инвалидами всего 40% детей).
При благоприятном исходе, после достижения ремиссии заболевания дети смогут танцевать, заниматься спортом и вести полноценный образ жизни. При этом не исключено, что во взрослом состоянии ревматоидный артрит снова даст о себе знать, изменить форму и проявление – поэтому стоит быть внимательными к своему здоровью.
Источник
В 1897 г. сэр Дж.Ф. Стилл описал синдром, включающий хронический артрит, лихорадку, аденопатию и спленомегалию. Первоначально этот симптомокомплекс носил название «синдром Стилла», а позднее стал рассматриваться как системная форма ювенильного ревматоидного артрита. В соответствии с современной классификацией Международной лиги ревматологических ассоциаций (ILAR) системный ювенильный идиопатический артрит (ЮИА) определяется у ребенка в возрасте до 16 лет при наличии артрита, с предшествующей или сопутствующей лихорадкой в течение 2 нед., в сочетании с преходящими, летучими эритематозными высыпаниями, серозитом, генерализованной лимфаденопатией, гепатомегалией и/или спленомегалией. Течение системной формы заболевания имеет свои особенности – чаще суставной синдром появляется в то же время, что и внесуставные проявления. Однако возможно отсроченное появление стойкого суставного синдрома с превалированием в дебюте ЮИА лихорадки, сыпи, лимфаденопатии, гепатоспленомегалии, полисерозита [3–8]. В таком случае говорят об аллергосептическом варианте ЮИА.
Аллергосептический вариант системной формы ЮИА стал известен сравнительно недавно – с 1960–х гг. Впервые симптомокомплекс, включающий в себя лихорадку, артралгии, аллергическую сыпь, лимфаденопатию, реже – гепатоспленомегалию и высокий нейтрофильный лейкоцитоз, был описан Висслером в 1943 г. Из–за клинического сходства с сепсисом он получил название «аллергический субсепсис». В последующем Висслер и Фанкони, как и другие авторы, пришли к выводу, что это заболевание имеет аутоиммунную природу и нередко трансформируется в ревматоидный артрит [5,6].
В нашей клинике этот вариант ЮИА изучается с 1979 г. На основании имеющихся данных о существовании системной формы ЮИА с острым манифестным началом болезни (высокая упорная лихорадка, полиморфная аллергическая сыпь, лимфаденопатия, отсроченный суставной синдром (от нескольких недель до нескольких месяцев), значительный нейтрофильный лейкоцитоз и повышение СОЭ) этот синдром под названием аллергосептического был внесен в отечественную рабочую классификацию [4]. Данная классификация, помимо аллергосептического варианта системной формы ЮИА, выделяет вариант Стилла. Его характерное отличие – появление с самого начала заболевания прогрессирующего полиартрита, быстро приобретающего характер генерализованного поражения суставов.
Ранее североамериканские ревматологи предложили выделять два варианта системной формы ЮИА: с выраженными системными проявлениями без активного артрита и с активным артритом [8]. Эти формы являются аналогами аллергосептического варианта и варианта Стилла в отечественной классификации. В настоящее время выделение двух вариантов системной формы ЮИА получило подтверждение на основании патогенетических различий. Это отражено в критериях Американского колледжа ревматологов (ACR) [8].
Суставной синдром при аллергосептическом варианте ЮИА характеризуется ограниченным, преходящим олигоартритом, артралгиями или даже отсутствием в дебюте заболевания явных суставных поражений, что значительно затрудняет раннюю диагностику ЮИА. Мы наблюдали детей, у которых стойкие симметричные изменения в суставах, позволяющие окончательно подтвердить диагноз ЮИА, сформировались только через 2–3 года от начала заболевания. У 2 больных с системным вариантом ЮИА, наблюдаемых нами, суставной синдром развился только на 7–м году от начала наблюдения.
Локализация суставных поражений при этом варианте также своеобразна. Как правило, в процесс вовлекаются крупные суставы – коленные, часто – тазобедренные, реже – голеностопные и суставы кистей и стоп. В крупных суставах довольно быстро развиваются деструктивные изменения: разволокнение хряща, костные эрозии, причем этот процесс быстро прогрессирует, приводя к значительному разрушению, например, головки бедренной кости.
Для аллергосептического синдрома свойственен и особый характер лихорадки: она обычно появляется ранним утром, начиная с 5–6 ч, после сильного озноба. Продолжительность лихорадки составляет 3–4 ч, затем наступает резкое падение температуры, сопровождающееся проливным потом. При снижении температуры больные чувствуют себя неплохо.
Начало лихорадки часто совпадает с появлением кожных высыпаний. Сыпь при аллергосептическом синдроме носит упорный характер и, так же как лихорадка, может длиться месяцами. Локализуется она на туловище и разгибательных поверхностях конечностей, обычно полиморфна, наблюдаются групповые скопления на боковых поверхностях груди и на бедрах. Очень типична так называемая «линейная» сыпь, представляющая собой скопления мелких элементов в виде линий длиной до 1–2 см.
С самого начала болезни при аллергосептическом синдроме наблюдаются высокий лейкоцитоз, достигающий 30 000 – 40 000, нейтрофиллез, тромбоцитоз и высокая СОЭ.
Несмотря на то, что системный ЮИА рассматривается как форма ЮИА, возможно, он является отдельной нозологической единицей, так как имеются существенные отличия в патогенезе, клинической картине, ответе на противоревматическую терапию, прогнозе и осложнениях [8].
Этиология системного ЮИА, как и в целом ЮИА, до настоящего времени остается неизвестной. В основе заболевания лежит активация клеточного и гуморального звеньев иммунитета, предположительно в ответ на появление чужеродного или на измененный собственный антиген. В результате сложных взаимодействий активированные Т–лимфоциты, макрофаги, фибробласты, синовиоциты вырабатывают провоспалительные цитокины, вызывающие каскад патологических изменений с развитием прогрессирующего воспаления в полости сустава. При этом такие системные проявления ЮИА, как лихорадка, сыпь, лимфаденопатия, похудание и др. больше связывают с повышением синтеза и активностью интерлейкинов ИЛ–1, ИЛ–6, чем с активацией фактора некроза опухоли (ФНО–α). Неконтролируемые реакции иммунной системы приводят к развитию хронического воспаления, необратимых изменений в суставах и экстраартикулярных проявлений [3,4].
Диагностика системного ЮИА наиболее сложна в случае развития аллергосептического синдрома, когда суставной синдром отсутствует или слабо выражен, а в клинической картине доминируют гектическая лихорадка, сыпь, поражения внутренних органов. Так как этот симптомокомплекс присущ не только ревматическим, но и другим заболеваниям, диагноз системной формы ЮИА ставится методом исключения такой патологии, как сепсис, инфекции (иерсиниоз, токсоплазмоз и др.), онкогематология, солидные опухоли, диффузные болезни соединительной ткани (СКВ, ИДМ, системные васкулиты), периодическая болезнь, хронические заболевания кишечника (НЯК, болезнь Крона), аутовоспалительные синдромы.
Для проведения дифференциальной диагностики необходимо использовать следующие методы: посевы биологических сред на флору с определением чувствительности; серологические методы для исключения ряда инфекций; иммунологические исследования; биопсию костного мозга; компьютерную томографию и/или магнитно–резонансную томографию грудной и брюшной полостей, головного мозга; эндоскопические исследования; прокальцитониновый тест. Наиболее важным является исключение онкогематологических заболеваний, проведение пункции костного мозга до назначения глюкокортикоидов.
Особое значение в последние годы приобрел метод определения уровня прокальцитонина, который позволяет дифференцировать лихорадку, развивающуюся при аутоиммунных заболеваниях, в том числе при ЮИА, от лихорадки, обусловленной бактериальной инфекцией. Известно, что при сепсисе и даже при локальном инфекционном процессе отмечается повышение уровня прокальцитонина, в то время как при системной форме ЮИА, несмотря на ее высокую клинико–лабораторную активность, уровень прокальцитонина остается в норме.
Вариант Стилла (или системная форма ЮИА с активным артритом) не сложен для диагностики, так как основной критерий ЮИА – полиартрит присутствует с самого начала заболевания. Для этого варианта характерно поражение также шейного отдела позвоночника, возможно вовлечение височно–нижнечелюстных суставов, в то время как внесуставные проявления обычно менее выражены, чем при аллергосептическом варианте.
Лечение системного ЮИА до последнего времени являлось чрезвычайно трудной задачей. В комплексе терапии использовались нестероидные противовоспалительные препараты, парентеральные глюкокортикоиды, внутривенный иммуноглобулин в сочетании с традиционной иммуносупрессивной терапией. Пульс–терапия метилпреднизолоном в дозе 15–20 мг/кг оказывает быстрый противовоспалительный эффект и позволяет избежать развития тяжелых жизнеугрожающих состояний, таких как синдром активации макрофагов, прервать лихорадку и развитие висцеритов. По данным A.O. Adebajo и M.A. Hall, до 17% пациентов с системным ЮИА на фоне пульс–терапии метилпреднизолоном достигают ремиссии [9]. Однако у большинства больных эффект пульс–терапии метилпреднизолоном – временный и не позволяет предотвратить дальнейшее развитие заболевания. Пероральные глюкокортикоиды после первоначального эффекта при снижении дозы перестают контролировать заболевание, а также приводят к развитию тяжелых осложнений – отставанию в росте, ожирению, развитию вторичного синдрома Иценко–Кушинга, артериальной гипертензии и остеопороза [3,4]. Обоснованность назначения внутривенного иммуноглобулина дискутировалась детскими ревматологами, однако было доказано, что препарат эффективен при раннем назначении у части больных [10,11]. Эффективность метотрексата, являющегося препаратом «номер один» для всех других вариантов ЮИА, при системной форме недостаточна [7,12].
Отсутствие эффекта традиционных лекарственных препаратов побуждает врачей к поиску новых возможностей лечения данного заболевания. На сегодняшний день решением этой проблемы стали генно–инженерные биологические препараты. Особенностью препаратов данной группы является селективное ингибирование определенных факторов патогенеза ЮИА. Одними из первых биологических препаратов явились ингибиторы ФНО–α. Однако, по данным международных клинических исследований, использование ингибиторов ФНО–α у детей с системной формой ЮИА далеко не всегда позволяет достичь желаемого результата [13]. Это связано с разными патогенетическими механизмами развития системной и суставной форм ЮИА. Ингибиторы ФНО–α могут использоваться при лечении варианта Стилла с активным артритом, без явных внесуставных проявлений [7]. В то же время лечение этими препаратами аллергосептического варианта (системной формы с выраженными системными проявлениями без активного артрита) редко бывает успешным, так как развитие системных проявлений в основном обусловлено гиперпродукцией ИЛ–6, а также ИЛ–1.
Препаратом, селективно блокирующим ИЛ–6, является тоцилизумаб (Актемра). Тоцилизумаб (Актемра) – первое рекомбинантное гуманизированное моноклональное антитело к человеческому рецептору ИЛ–6 из подкласса иммуноглобулинов IgG1. Тоцилизумаб селективно связывается и подавляет как растворимые, так и мембранные рецепторы ИЛ–6. Известно, что ИЛ–6 является многофункциональным цитокином, вырабатываемым различными типами клеток, участвующих в паракринной регуляции, системных физиологических и патологических процессах, таких как стимуляция секреции иммуноглобулина, активация Т–клеток, стимуляция выработки белков острой фазы в печени и гемопоэза.
В настоящее время еще нет обширных данных по длительному применению тоцилизумаба (Актемры) в детском возрасте. Исследования тоцилизумаба длятся около 5 лет, и за это время Актемра зарекомендовала себя как очень эффективный препарат именно для лечения системной формы ЮИА [14,15]. Наиболее полная информация о применении тоцилизумаба при системной форме ЮИА представлена в рандомизированном двойном слепом плацебо–контролируемом клиническом исследовании S. Yokota et al. [14]. В настоящее время уже завершилась 3–я фаза испытаний, в которой продемонстрирована высокая эффективность и безопасность Актемры. Через 48 нед. применения тоцилизумаба, по данным исследования, отмечено купирование лихорадки, сыпи, снижение лабораторной активности. Это подтверждено достижением улучшения по критериям Американского колледжа ревматологов. Так, улучшение ACRpedi 30 достигнуто у 98% пациентов, ACRpedi 50 – у 94%, ACRpedi 70 – у 90%, показано стойкое сохранение эффекта с течением времени. В ходе данного клинического испытания была продемонстрирована удовлетворительная переносимость тоцилизумаба (Актемры), что делает оправданным его применение у пациентов с системной формой ЮИА. Эффективность препарата по данным клинического исследования не вызывает сомнений.
Не менее важным является способ применения препарата. Тоцилизумаб вводится внутривенно 1 раз в 2 нед., доза рассчитывается исходя из веса пациента. Детям с массой тела 30 кг и более препарат вводится в дозе 8 мг/кг, с массой менее 30 кг – в дозе 12 мг/кг. Во время введения препарата ребенок должен находиться в стационаре под наблюдением врача, для того чтобы в случае возникновения осложнений они были немедленно купированы.
Эффективность и безопасность тоцилизумаба были подтверждены и российским опытом лечения тяжелого системного ЮИА [15]. Собственный опыт применения тоцилизумаба у 12 пациентов с системным ЮИА показал быстрое достижение эффекта, купирование как клинических, так и лабораторных показателей активности в течение первых 4 нед. у всех больных. Ни у одного пациента не выявлено осложнений и нежелательных реакций на введение препарата. На сегодняшний день тоцилизумаб – первый и единственный препарат, зарегистрированный для лечения системного ЮИА. Препарат может назначаться детям в возрасте 2 лет и старше.
Таким образом, диагностика и лечение системной формы ЮИА представляют собой сложную проблему, решение которой возможно при тщательном проведении диагностического поиска и назначении современной терапии, в том числе биологического препарата тоцилизумаб.
Литература
1. Still G.F. On a form of chronic Joint disease in children // Medico–Chirurgical Transaction. 1897. Vol. 80. P. 47–60.
2. Petty R.E., Southwood T.R., Manners P. et al. International League of Association for Rheumatology classification of JIA: second revision Edmonton // J. Rheumatology. 2001. Vol. 31. № 2. P. 390–392.
3. Алексеева Е.И., Литвицкий П.Ф. Ювенильный ревматоидный артрит: этиология, патогенез, клиника, алгоритмы диагностики и лечения. Руководство для врачей, преподавателей, научных сотрудников / под общей ред. А.А. Баранова. М.: ВЕДИ, 2007. 368 с.
4. Жолобова Е.С., Шахбазян И.Е., Улыбина О.В., Афонина Е.Ю. Руководство по детской ревматологии / под ред. Н.А. Геппе, Н.С. Подчерняевой, Г.А. Лыскиной. М.: ГЭОТАР–Медиа, 2011. С. 162–245.
5. Фанкони Г., Вальгран А. Руководство по детским болезням. М., 1960. С. 347.
6. Wissler H. Helv. // Paediatr. Acta. 1958. Vol. 13. P. 405.
7. Beukelman T., Patkar N.M., Saag K.G. et al. 2011 American College of Rheumatology. Recommendations for the Treatment of Juvenile Idiopathic Arthritis: Initiation and Safety Monitoring of Therapeutic Agents for the Treatment of Arthritis and Systemic Features //Arthritis Care & Research. 2011. Vol. 63. № 4. P. 465–482.
8. Gurion R., Lehman T.J.A., Moorthy L.N. Systemic Arthritis in Children: A Review of Clinical Presentation and Treatment // International Journal of Inflammation. 2012. P. 16.
9. Adebajo A.O., Hall M.A. The use of intravenous pulse dmethylprednisolone in the treatment of systemic–onset juvenilechronic arthritis // British Journal of Rheumatology. 1998. Vol. 37. № 11. P. 1240–1242.
10. Laxer R.M., Schneider R. Systemic–onset juvenile chronic arthritis // Oxford Textbook of Rheumatology. 2004. Oxford University Press, Oxford, UK. P. 798–810.
11. Алексеева Е.И., Шахбазян И.Е., Жолобова Е.С. Иммуноглобулин для внутривенного введения – необходимый компонент лечения тяжелого системного ювенильного артрита // Педиатрическая фармакология. 2003. Т. 1. № 3. С. 35–41.
12. Kimball A.B., Summers R.M., Turner M. et al. Randomized, placebo–controlled, crossover trial of low–dose oral methotrexate in children with extended oligoarticular or systemic arthritis // Arthritis & Rheumatism. 2000. Vol. 43. № 8. P. 1849–1857.
13. Kimura Y., Pinho P., Walco G. et al. Etanercept treatment in patients with refractory systemic onset juvenile rheumatoid arthritis // Journal of Rheumatology. 2005. Vol. 32. № 5. P. 935–942.
14. Yokota S. et al. Efficacy and safety of tocilizumab in patients with systemic–onset juvenile idiopathic arthritis: a randomised, double–blind, placebo–controlled, withdrawal phase III trial // Lancet. 2008. Vol. 371. P. 998–1006.
15. Алексеева Е.И., Денисова Р.В., Валиева С.И. и др. Эффективность и безопасность тоцилизумаба у больных тяжелым системным ЮИА // Вопросы современной педиатрии. 2011. Т. 10. № 3. С. 24–32.
Источник
