Ревматоидный артрит е л насонов
Статья посвящена ревматоидный артриту — клиническим ситуацииям и алгоритмам лечения
Ревматоидный артрит (РА) – хроническое системное иммуновоспалительное заболевание неизвестной этиологии, сопровождающееся развитием симметричного прогрессирующего эрозивно-деструктивного полиартрита и внесуставными проявлениями [1]. РА ассоциирован с высоким риском кардиоваскулярных событий, остеопоротических переломов, ранней инвалидизацией и преждевременной смертностью пациентов. Улучшить прогноз и исходы болезни способны только своевременная диагностика и раннее активное лечение больных РА.
Течение болезни складывается из нескольких последовательных стадий: ранней, развернутой и поздней, каждая из них имеет свои клинические особенности и подходы к терапии.
Базовые принципы терапии РА («Treat to target» или «Лечение до достижения цели») [2, 3]:
1. Достижение ремиссии (DAS28 (суммарный индекс (включает упрощенный счет из 28 суставов), позволяет многократно оценивать активность РА и может быть использован для контроля его активности в повседневной практике) <2,6) или как минимум низкой активности заболевания (DAS28 <3,2).
2. Ранняя активная терапия базисными противовоспалительными препаратами (БПВП), в первую очередь метотрексатом (МТ), не позднее первых 3 мес. от начала болезни.
3. Лечение должно быть максимально активным, с быстрой эскалацией дозы МТ и последующим изменением (при необходимости) схемы лечения в течение 3 мес. до достижения ремиссии (или низкой активности) болезни.
4. Тщательный контроль изменений активности заболевания и коррекция терапии не реже 1 раза в 3 мес. или ежемесячно у больных с высокой и умеренной активностью РА.
5. В случае недостаточной эффективности стандартной терапии БПВП показано назначение генно-инженерных биологических препаратов (ГИБП).
6. Определение тактики терапии должно быть согласовано с пациентом.
К факторам неблагоприятного прогноза (ФНП) у больных РА относятся [4]:
– молодой возраст;
– женский пол;
– высокие титры ревматоидного фактора (РФ) и/или антитела к циклическому цитруллиновому пептиду (АЦЦП);
– эрозивный процесс в суставах по данным рентгенографического исследования или магнитно-резонансной томографии (МРТ);
– повышение уровней острофазовых показателей: скорости оседания эритроцитов (СОЭ) или С-реактивного белка (СРБ);
– высокая активность заболевания согласно индексам DAS28, SDAI (Simplified Disease Activity Index) или CDAI (Clinical Disease Activity Index);
– внесуставные проявления (синдром Шегрена, поражение легких и т. д.).
Оценка эффективности лечения РА по критериям Европейской антиревматической лиги (EULAR) представлена в таблице 1. Общепризнанным методом оценки активности РА является расчет индекса DAS28, который можно автоматически произвести на сайте www.das-score.nl.
Критерии эффективности терапии РА [5]:
• хороший клинический ответ (≈ ACR 70) (критерии Американской коллегии ревматологов);
• низкая активность болезни (DAS28 ≤ 3,2) или ремиссия (DAS28 ≤ 2,6);
• улучшение функции (HAQ (Health Assessment Questionare, опросник состояния здоровья, позволяющий оценить функциональные способности больных РА) <1,5) и качества жизни;
• предотвращение прогрессирования деструкции:
– замедление нарастания рентгенологических индексов (Sharp, Larsen);
– отсутствие появления новых эрозий;
– стабилизация или улучшение состояния по данным МРТ.
У пациентов, находящихся в состоянии ремиссии более 1 года после отмены глюкокортикостероидов (ГКС), следует рассмотреть вопрос о возможности прекращения лечения ГИБП, особенно если они применялись в комбинации с БПВП. Важное значение при определении тактики лечения имеет выбор пациентов.
Рассмотрим отдельные клинические ситуации и подходы к терапии при РА.
I. Пациент с впервые установленным ранним РА
Ранняя стадия РА – условно выделенная, клинико-патогенетическая стадия заболевания с длительностью активного синовита до 1 года, характеризуется преобладанием экссудативных изменений в пораженных суставах, частым атипичным течением и хорошим ответом на лечение. Выделение понятия «ранний РА» связано со сложившимися представлениями о патогенезе болезни и необходимости проведения ранней активной терапии РА. Ранний РА может дебютировать как недифференцированный артрит, что требует динамического наблюдения за больными и проведения тщательного дифференциально-диагностического поиска. На ранней стадии РА наиболее информативными являются диагностические критерии Американского и Европейского ревматологических сообществ, предложенные в 2010 г. (табл. 2).
Диагноз РА может быть установлен при общем счете не менее 6 баллов.
Доказано, что адекватная базисная терапия на ранней стадии РА позволяет предотвратить структурные повреждения, что способствует сохранению функциональной активности пациентов и улучшает отдаленный прогноз. БПВП необходимо назначать не позднее 3 мес. от начала РА с быстрой эскалацией дозы для достижения оптимального эффекта (DAS <2,4) и последующей заменой препарата в течение 3–6 мес. при его неэффективности [1]. Терапию БПВП следует продолжать даже при снижении активности заболевания и достижении ремиссии.
К БПВП первого ряда отнесены МТ, лефлуномид (ЛФ) и сульфасалазин (СС) (табл. 3), т. к. доказана их эффективность в отношении предотвращения деструктивных изменений суставов (уровень доказательности А). Препараты «второй линии» (гидроксихлорохин, препараты золота и др.) применяются при неэффективности препаратов первого ряда либо в комбинации с ними.
МТ – «золотой стандарт» терапии активного РА. При необходимости назначения МТ в дозе > 15 мг/нед. рекомендуется использовать парентеральный путь введения (в/м или п/к). Также с целью минимизации побочных явлений необходимо назначение фолиевой кислоты 1 мг/cут (5 мг/нед.), исключая дни приема МТ.
Основные стратегии лечения раннего РА (рис. 1) [7]:
1. Монотерапия МТ c последующей заменой на другие БПВП (ЛФ, СС) через 3–6 мес. в случае неэффективности или плохой переносимости).
2. Комбинированная базисная терапия, в т. ч. в сочетании с высокой дозой ГК. Используются комбинации БПВП как первого ряда (МТ + СС или МТ + ЛФ), так и второго ряда (МТ + Плаквенил) и т. д.
3. Комбинированная терапия синтетическими БПВП + ГИБП (в первую очередь ингибиторы фактора некроза опухоли (ФНО) при сохраняющейся > 3–6 мес. высокой активности РА, а также при наличии ФНП. Например, МТ 25 мг/нед. + Инфликсимаб 3 мг/кг массы тела.
II. Пациент с развернутым РА, не отвечающий на традиционные БПВП
Развернутая стадия РА – заболевание с отчетливо выраженной симптоматикой и длительностью болезни более 1 года. Суставной синдром имеет стойкий, симметричный и полиартикулярный характер с преимущественным поражением суставов кистей и стоп, выявляются признаки высокой или умеренной лабораторной активности, серопозитивность по РФ, эрозивный процесс в суставах по данным рентгенографии. Если диагноз устанавливается впервые, то стратегия ведения больного та же, что и при раннем РА. В случае уже проводившегося лечения с недостаточным эффектом или непереносимостью синтетических БПВП (как в виде монотерапии, так и при комбинированном их использовании), а также наличием ФНП прибегают к назначению ГИБП (рис. 2). Использование ГИБП позволяет максимально избирательно воздействовать на отдельные звенья иммунопатогенеза РА и существенно улучшить состояние больных РА, резистентных к стандартным БПВП и ГК [8]. Установлено, что комбинация традиционных БПВП с ГИБП более эффективна, чем монотерапия.
Назначение ГИБП показано:
– при длительно сохраняющейся (> 3–6 мес.) высокой активности РА;
– при высокой активности заболевания < 3 мес., только при наличии у больных ФНП.
Препаратами первого ряда среди ГИБП являются ингибиторы ФНО-α. Другие ГИБП назначаются больным РА с неадекватным ответом на блокаторы ФНО-α или при невозможности их применения (табл. 4).
Противопоказания к назначению ГИБП: отсутствие лечения одним или более БПВП (в первую очередь МТ) в полной терапевтической дозе; купирование обострений; тяжелые инфекционные заболевания (сепсис, септический артрит, пиелонефрит, остеомиелит, туберкулезная и грибковая инфекции, вирус иммунодефицита человека), злокачественные новообразования; беременность и лактация.
III. Пациент с поздним РА и остеопоротическими переломами
Поздняя стадия РА определяется как стадия необратимых структурных изменений (деформаций, подвывихов) суставов при длительности болезни > 2-х лет, с выраженными признаками активного воспаления или без них (рис. 3). Неуклонное прогрессирование болезни приводит к формированию различных видов подвывихов и контрактур суставов, в связи с чем возрастает роль реабилитационных и ортопедических мероприятий.
Развитие остеопороза (ОП) и ассоциированных с ним переломов является одним из наиболее тяжелых осложнений РА, определяющим неблагоприятное течение и прогноз болезни. Частота остеопоротических переломов среди больных РА в 1,5–2,5 раза выше, чем в общей популяции [9]. Предполагается, что развитие ОП и суставной деструкции при РА имеет единые патогенетические механизмы, в основе которых лежит цитокин-зависимая активация остеокластогенеза, приводящая к повышению костной резорбции [10]. Развитие ОП при РА определяется множеством общих и специфических, ассоциированных с заболеванием и лечением, факторов риска.
РА-ассоциированные факторы риска ОП и переломов [11]:
– активность воспалительного процесса,
– рентгенологическая стадия,
– тяжесть функциональных нарушений (HAQ > 1,25),
– длительность болезни,
– прием ГК,
– высокий риск падений.
У больных РА прием ГК в 4–5 раз повышает риск вертебральных переломов и удваивает риск переломов бедра. При этом доказано, что не существует безопасной дозы ГК. Также следует помнить, что развитие переломов у больных, получающих ГК, происходит при более высоких значениях минеральной плотности ткани (МПК), чем при первичном ОП, поэтому антиостеопоротическую терапию следует начинать при значениях Т-критерия < -1,5 стандартного отклонения от референсных значений.
Программа ведения больных РА и с остеопоротическими переломами включает контроль активности РА, коррекцию модифицируемых факторов риска ОП и переломов, предупреждение падений, антиостеопоротическую терапию, диету и физические упражнения. Всем больным РА необходимы проведение расчета абсолютного риска переломов (FRAX-алгоритм) (fracture risk assessment tool, 10-летний абсолютный риск перелома – инструмент оценки риска перелома ВОЗ) и профилактическое назначение препаратов кальция и витамина D. Назначение антиостеопоротической терапии без учета данных МПК проводится у пациентов в возрасте 65 лет и старше при наличии в анамнезе переломов при минимальной травме. Препаратами первой линии в лечении ОП у больных РА являются бисфосфонаты (БФ) и антитела к RANKL (лиганду рецептора активатора ядерного фактора каппа бета), обладающие антирезорбтивным действием (табл. 5). Привлекательность БФ при РА заключается еще и в том, что, по данным экспериментальных исследований, они могут оказывать благоприятное влияние на течение болезни. Установлено, что БФ способны ингибировать cинтез провоспалительных цитокинов и развитие костных эрозий при РА [12]. У пациентов с ранним артритом БФ в комбинации с МТ эффективно предотвращают развитие костной деструкции [13].
IV. Пожилой пациент с РА и НПВП-гастропатией
РА у лиц пожилого возраста характеризуется активным быстропрогрессирующим течением, высоким уровнем коморбидности и неблагоприятными исходами. Особое значение в структуре коморбидных состояний при РА имеют кардиоваскулярная и гастроинтестинальная патологии. По данным многочисленных исследований, сердечно-сосудистая заболеваемость и смертность у больных РА в 2–4 раза выше, чем в общей популяции, что диктует необходимость своевременного выявления и коррекции факторов кардиоваскулярного риска.
Рекомендации по снижению кардиоваскулярного риска у больных РА [14]:
• АСК следует принимать за ≥2 ч до приема нестероидных противовоcпалительных препаратов (НПВП).
• Не использовать НПВП в течение 3–6 мес. после острого сердечно-сосудистого события или процедуры.
• Регулярно контролировать артериальное давление.
• Использовать НПВП в низких дозах с коротким периодом полураспада (избегать назначения НПВП с пролонгированным высвобождением).
НПВП-гастропатия – одно из наиболее частых осложнений длительного приема НПВП, проявляющееся в виде эрозивного или язвенного поражения верхних отделов желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) (преимущественно антральный и препилорический отделы желудка). Прием НПВП не влияет на прогрессирование РА, однако позволяет лучше контролировать симптомы заболевания на фоне терапии БПВП и ГИБП. НПВП-ассоциированные факторы риска гастроинтестинальных и сердечно-сосудистых осложнений представлены в таблице 6.
Экспертами EULAR разработан «калькулятор» для индивидуального подбора НПВП в зависимости от наличия факторов риска в отношении ЖКТ и сердечно-сосудистой системы [15]. К НПВП с наименьшим кардиоваскулярным риском отнесены напроксен, целекоксиб, кетопрофен, низкие дозы ибупрофена (<1200 мг/сут). Основные лекарственные средства, которые используют для лечения НПВП-индуцированных гастропатий, — ингибиторы протонной помпы (ИПП), Н2-блокаторы и мизопростол (синтетический аналог ПГ Е2). Алгоритмы выбора НПВП у больных РА с учетом гастроинтестинального и сердечно-сосудистого риска представлены в таблице 7 [16].
Не так давно появилась новая генерация НПВП, которые повышают активность оксида азота (NO) в слизистой желудка (NO-НПВП). Как известно, NO обладает гастропротективными свойствами: стимулирует секрецию слизи, бикарбоната, улучшает микроциркуляцию, ингибирует адгезию лейкоцитов к эндотелию, что и определяет фармакологические преимущества данной группы НПВП. Одним из представителей NO-НПВП является препарат Найзилат (амтолметин гуацил), который наряду с высокой анальгетической и противовоспалительной активностью обладает гастропротективными свойствами. В рандомизированных клинических исследованиях были продемонстрированы более низкие частота и тяжесть повреждений слизистой оболочки желудка после применения амтолметин гуацила по сравнению с таковыми других неселективных НПВП (диклофенак, индометацин, пироксикам), при сопоставимой противовоспалительной и анальгетической их эффективности [17]. Сравнительное исследование амтолметин гуацила 1200 мг/сут и целекоксиба 400 мг/сут у больных РА показало равнозначные эффективность и безопасность препаратов [18]. Терапевтическая доза амтолметин гуацила (Найзилат) составляет 600 мг 2 р./сут натощак, поддерживающая – 600 мг/сут.
Заключение
РА является гетерогенным заболеванием, исходы которого во многом определяются своевременной диагностикой болезни и правильно выбранной тактикой лечения. Ранняя стадия РА, особенно первые 3 мес. от начала заболевания, наиболее благоприятны для проведения эффективной базисной терапии. Основой ведения больных РА является тщательное мониторирование активности заболевания (не реже 1 р./3 мес.) с последующей коррекцией терапии при необходимости. Выбор терапии определяется стадией РА, активностью болезни, наличием ФНП, сосуществующими коморбидными состояниями, а также эффективностью предшествующего лечения.
Источник
Воспалительные (аутоиммунные) ревматические заболевания относятся к числу распространенных и тяжелых форм патологии человека [1]. Они могут быстро приводить к инвалидности, а нередко и к уменьшению продолжительности жизни пациентов. Неблагоприятный жизненный прогноз определяется прогрессирующим поражением внутренних органов, связанным как с тяжестью самого патологического заболевания, которое плохо контролируется противовоспалительными препаратами, так и токсическим воздействием этих препаратов.
Причины большинства воспалительных ревматических болезней пока остаются не установленными, но основные механизмы патогенеза многих из них изучены достаточно подробно. Это послужило основанием для разработки концепции «патогенетической терапии». К «патогенетическим» относят большое число разнообразных по химической структуре и фармакологическим свойствам лекарственных средств (глюкокортикоиды, цитотоксические препараты и др.), которые объединяет способность подавлять воспаление и/или патологическую активацию системы иммунитета [2]. Однако у многих больных эти препараты недостаточно эффективны.
Ревматоидный артрит (РА) – распространенное (около 1% населения планеты) аутоиммунное ревматическое заболевание, характеризующееся симметричным эрозивным артритом (синовитом) и широким спектром внесуставных (системных) проявлений [3]. Характерными проявлениями РА являются боли, нарушение функции суставов и неуклонно прогрессирующая деформация суставов, необратимое поражение внутренних органов, приводящие к ранней потере трудоспособности (около трети пациентов становятся инвалидами в течение 20 лет от начала болезни) и сокращению продолжительности жизни пациентов (в среднем на 5–15 лет). Преждевременная летальность во многом связана с высокой частотой сопутствующих заболеваний (инфекции, атеросклеротическое поражение сосудов, артериальная гипертензия, остеопоротические переломы костей скелета и др.) [4].
Современная концепция фармакотерапии РА основана на следующих основных принципах [1,5–12]:
• Целью лечения является достижение полной (или хотя бы частичной) ремиссии.
• Для достижения этой цели лечение базисными противовоспалительными препаратами (БПВП), в первую очередь метотрексатом (МТ), должно начинаться как можно раньше, желательно в течение первых 3–х месяцев от начала болезни.
• Лечение должно быть максимально активным, с быстрой эскалацией дозы МТ до 20–25 мг/нед. и последующим изменением (при необходимости) схемы лечения в течение 2–4 мес. для достижения максимально возможного терапевтического эффекта.
• В случае недостаточной эффективности терапии БПВП – назначение генно–инженерных биологических препаратов (ГИБП).
Напомним, что к ГИБП относится широкий спектр препаратов, полученных с помощью методов генной инженерии: моноклональные антитела против определенных детерминант иммунокомпетентных клеток или «провоспалительных» цитокинов, «анти–воспалительные» цитокины и ингибиторы цитокинов (растворимые рецепторы, антагонисты) [13,14]. Все они обладают высокой специфичностью, обеспечивающей селективное воздействие на определенные звенья иммунопатогенеза, в минимальной степени затрагивая нормальные механизмы функционирования иммунной системы. Это позволяет существенно снизить риск «генерализованной» иммуносупрессии, которая характерна для других лекарственных препаратов (в первую очередь глюкокортикоидов и цитотоксиков). Более того, изучение клинических и иммунологических эффектов этих препаратов позволяет получить новые данные о механизмах патогенеза заболеваний человека. Наиболее изученной и широко применяемой при РА группой ГИБП являются ингибиторы ФНО–a (инфликсимаб, адалимумаб и этанерцепт), однако примерно у 40% пациентов с тяжелым активным РА они недостаточно эффективны или вызывают побочные эффекты, являющиеся основанием для прекращения лечения [15–17]. Это диктует необходимость совершенствования подходов к фармакотерапии РА.
Поскольку по современным представлениям Т–клетки имеют фундаментальное значение в развитии РА [18], одним из важных направлений в лечении этого заболевания является подавление патологической активации Т–лимфоцитов [19]. Установлено, что для оптимальной активации Т–лимфоцитов требуется, как минимум, 2 сигнала (рис. 1). Один из них реализуется в процессе взаимодействия Т–клеточных рецепторов (ТКР) с молекулами главного комплекса гистосовместимости (ГКГ), экспрессирующимся на мембране антиген–презентирующих клеток (АПК), другой – за счет взаимодействия так называемых «ко–стимулирующих» рецепторов на Т–клетках и соответствующих лигандов на АПК [20,21]. Ключевой «ко–стимуляторный» сигнал обеспечивается за счет взаимодействия CD28 на Т–лимфоцитах и СD80/СD86 на АПК. CD28 постоянно экспрессируется на наивных CD4+ и CD8+ Т клетках, а CD80 и CD86 – только после стимуляции АПК. При наличии обоих сигналов Т–лимфоциты подвергаются пролиферации и синтезируют цитокины, которые, в свою очередь, активируют другие клетки иммунной системы, и прежде всего макрофаги. В отсутствие «ко–стимуляторного» сигнала Т–лимфоциты теряют способность эффективно «отвечать» на антигенные стимулы и подвергаются апоптозу. Наиболее мощным физиологическим ингибитором взаимодействия CD28–CD80/CD86 является CTLA4 (cytotoxic T–lymphocyte–associated antigen 4) – рецептор для CD80/CD86, который экспрессируется после активации АПК и взаимодействует с этими лигандами с более высокой авидностью (примерно в 500–2500 раз выше), чем CD28. Эта молекула рассматривается, как негативный регуляторный рецептор, который ограничивает неконтролируемую активацию Т–клеток в процессе иммунного ответа.
Это послужило основанием для разработки препарата абатацепт (Abatacept, Orencia, Bristol Myers Squibb), который представляет собой растворимую гибридную белковую молекулу, состоящую из двух компонентов – внеклеточного домена CTLA4 человека и модифицированного Fc (CH2 и CH3 области) фрагмента IgG1 (рис. 2). Модификация Fc фрагмента обеспечивает низкую способность абатацепта индуцировать комплемент–зависимые и антитело–зависимые клеточные цитотоксические реакции. Как и нативный CTLA4, этот белок связывается с более высокой авидностью с CD80/86, чем с CD28, и блокирует активацию Т–клеток (рис. 3).
По данным экспериментальных исследований, абатацепт подавляет развитие коллагенового артрита (классическая лабораторная модель РА у человека) при введении препарата во время иммунизации лабораторных животных коллагеном и замедляет прогрессирование артрита при введении на фоне его развития [22].
Абатацепт разрешен к применению для лечения РА в США (декабрь 2005), Канаде (июнь 2006) и Европе (май 2007) и проходит клиническую апробацию для лечения рассеянного склероза, псориаза и системной красной волчанки.
Лечение абатацептом проводится путем внутривенной инфузии препарата в дозе 10 мг/кг (500 мг при весе пациента менее 60 кг; 750 мг при весе 60–100 кг и 1000 мг при весе более 100 кг), затем через 2 и 4 нед., ежемесячно.
Эффективность
Клинические испытания, в которых была продемонстрирована высокая эффективность и безопасность абатацепта при РА, начались еще в конце прошлого века [23–25]. В дальнейшем была проведена серия рандомизированных плацебо–контролируемых исследований (РКПИ) в рамках фазы III клинических испытаний, которые соответствовали современным стандартам исследования современных БПВП [26–36].
Целью исследования AIM (Abatacept in Inadequate responders to Methotrexate) [26] являлось изучение клинической эффективности и влияния на прогрессирование деструкции суставов комбинированной терапии абатацептом и МТ по сравнению с монотерапией МТ у пациентов с активным РА с неадекватным ответом на МТ. В этом исследовании установлена более высокая эффективность комбинированной терапии абатацептом и МТ по сравнению с монотерапией МТ (рис. 4). Результаты 2–летнего наблюдения за пациентами продемонстрировали длительное сохранение эффекта комбинированной терапии: ACR20/50/70 наблюдался соответственно у 80,3, 55,6 и 34,3% пациентов, низкая активность по DAS28 – у 56,1%, а ремиссия – у 30,9% (рис. 5). Установлено: в целом комбинированная терапия оказывает более выраженное влияние, чем монотерапия на прогрессирование деструкции суставов (1,07 ед. по сравнению с 2,4 ед.), в первую очередь за счет влияния насчет эрозий, но не на сужение суставной щели. Эффект в отношении замедления деструкции суставов сохранялся в течение двух лет терапии [31]. У тех пациентов, которые в течение второго года терапии вместо плацебо получали лечение абатацептом, наблюдалось замедление прогрессирования деструкции суставов (2,4 ед. через год лечения плацебо и 3,1 через год лечения абатацептом). В группе больных, получавших абатацепт в течение 2 лет, этот показатель составил 1,07 ед. в конце первого года и только 1,5 ед. в течение второго года. Эти данные указывают на нарастание эффективности абатацепта в отношении замедления деструктивного процесса в суставах в процессе длительного лечения препаратом.
В открытой фазе исследования [25], в котором была установлена более высокая эффективность комбинированной терапии абатацептом и МТ по сравнению с монотерапией МТ, было показано, что лечение абатацептом и МТ эффективно в течение 5 лет терапии (рис. 6) и не сопровождается нарастанием частоты побочных эффектов [36].
ATTEST (Abatacept or infliximab versus placebo, A Trial for Tolerability, Efficacy and Safety in Treating RA) – первое и пока единственное исследование, в котором сравнивалась эффективность и безопасность двух ГИБП – абатацепта и ингибитора ФНО–a инфликсимаба [29] (рис. 7). Через 6 мес. пациенты, получавшие плацебо, переключались на лечение абатацептом. Через 6 мес. все анализируемые параметры эффективности (критерии ACR и EULAR) в группе пациентов, получавших абатацепт и инфликсимаб, были достоверно лучше, чем у пациентов, получавших плацебо (рис. 8 и 9). Отмечена определенная тенденция к более высокой эффективности и длительности сохранения эффекта у абатацепта по сравнению с инфликсимабом (рис. 8). Однако следует подчеркнуть: в группе пациентов, получавших инфликсимаб, не допускалась эскалация дозы препарата (более 3 мг/кг). Это не позволяет сделать заключение о более высокой эффективности абатацепта по сравнению с инфликсимабом.
Исследование ATTAIN (Abatacept Trial in Treatment of Anti–TNF Inadequate Responders) было посвящено оценке эффективности абатацепта у пациентов с неэффективностью ингибиторов ФНО–a [27]. Через 6 мес. эффективность абатацепта (ACR20) была существенно выше (50,4%), чем в группе плацебо (19,5%). Сходные данные получены при анализе числа пациентов с низкой активностью и достигших ремиссии по критерию EULAR (p<0,001) (рис. 10). Данные 18–месячной открытой фазы этого исследования свидетельствуют о длительном сохранении эффекта (ACR20 – 56,2%).
Важные результаты получены в открытом исследовании ARRIVE (Abatacept Researched in RA patients with an Inadequete anti–TNF response to Validate Effectiveness), в которое вошло 1046 больных с активным РА, несмотря на лечение ингибиторами ФНО–a [28]. Основной целью исследования было получение данных об эффективности и безопасности абатацепта у пациентов с РА в условиях, максимально приближенных к реальной клинической практике. В исследование были включены пациенты с побочными эффектами (или плохой переносимостью) ингибиторов ФНО–a и пациенты, которым проводилось профилактическое лечение по поводу латентного туберкулеза (положительная туберкулиновая проба, но отсутствие изменений при рентгенологическом исследовании легких). Кроме того, допускались прием любых БПВП и монотерапия абатацептом и возможность прямого перехода на лечение абатацептом без периода предварительной «отмывки» после завершения лечения ингибиторами ФНО–a. Было выделено 2 группы пациентов. В первую вошли 449 пациентов, которым проводилась «отмывка» перед назначением абатацепта, и 597 пациентов, которым лечение назначалось сразу после прекращения лечения ингибиторами ФНО–a. Установлено, что схема перехода на лечение абатацептом не влияет на эффективность (рис. 11) и, что самое важное – на безопасность терапии, по крайней мере, в течение первых 6 мес. наблюдения за пациентами. Так, частота ПЭ составила в сравниваемых группах 78% vs. 79,2%, тяжелых ПЭ – 11,1 и 9,9%, а частота прерывания лечения из–за побочных эффектов 3,8% vs. 4/0%.
Как уже отмечалось, современные принципы фармакотерапии РА основаны на ранней агрессивной терапии в дебюте болезни. Особый интерес представляют данные недавно завершенного исследования [34], целью которого было изучение эффективности комбинированной терапии абатацептом и МТ по сравнению с монотерапией МТ у пациентов с ранним РА, впервые начавших получать МТ. При этом пациенты с РА страдали прогностически неблагоприятной формой заболевания, характеризующейся высокими титрами ревматоидного фактора (РФ) и антител к циклическому цитруллинированному пептиду (аЦЦП), которые рассматриваются, как маркер агрессивного течения РА [37]. Установлено, что комбинированная терапия абатацептом и МТ существенно превосходит по эффективности монотерапию МТ, в том числе по частоте развития ремиссии (рис. 12). Интересно, что сходные данные получены в процессе исследования COMET, в котором сравнивалась эффективность комбинированной терапии ингибитором ФНО–a – этанерцептом по сравнению с монотерапией МТ у пациентов с ранним РА [38]. Эти данные свидетельствуют о потенциальной возможности применения не только ингибиторов ФНО–a, но и абатацепта при раннем РА.
В недавних исследованиях было показано, что назначение МТ у пациентов с недифференцированным артритом (НДА) позволяет замедлить (и в некоторых случаях предотвратить) трансформацию НДА в достоверный РА [39], причем эффективность МТ ассоциировалась с обнаружением аЦЦП в сыворотках крови пациентов. Возникает вопрос: может ли агрессивная терапия ГИБД на стадии НДА приостановить развитие РА на самой ранней стадии болезни? Это послужило основанием для проведения специального РКПИ (фаза II) [35], в которое вошли 55 аЦЦП–позитивных пациентов с НДА (
Источник
